| 脂肪酸アシルCoA合成酵素 | |||||||||
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 酵母脂肪酸合成酵素のリボン3Dモデル。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.3.1.86 | ||||||||
| CAS番号 | 9045-77-6 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | ブレンダエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZymeビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイクル | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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脂肪酸アシルCoA合成酵素、またはより一般的には酵母脂肪酸合成酵素（長鎖脂肪酸アシルCoA合成酵素と混同しないこと）は、脂肪酸生合成を担う酵素複合体であり、I型脂肪酸合成酵素（FAS）に属する。酵母脂肪酸合成酵素は脂肪酸合成において極めて重要な役割を果たしている。これは2.6 MDaの樽型複合体であり、2つの独自の多機能サブユニット、αおよびβから構成される。[2] αユニットとβユニットは、α 6 β 6構造に配置されている。[3] [4] この酵素複合体の触媒活性は、αサブユニットとβサブユニット間の酵素反応の協調システムに関与している。したがって、この酵素複合体は脂肪酸合成のための6つの機能中心から構成されている。[3] [5]
反応
酵素は反応を触媒します:
アセチルCoA + n マロニルCoA + 4n NADPH + 4n H + 長鎖アシルCoA + n CoA + n CO 2 + 4n NADP +
この酵素の4 つの基質は、アセチル CoA、マロニル CoA、NADPH、H +であり、4 つの生成物は、アシル CoA、CoA、CO 2、NADP +です。
より具体的には、FAS触媒機構はアセチルコエンザイムA（アセチルCoA）と7つのマロニルCoA分子を消費してパルミトイルCoAを生成する。[6]
背景
脂肪酸の合成は、一般的に脂肪酸合成酵素（FAS）によって行われます。脂肪酸の合成はすべての生物で非常によく似ていますが、脂肪酸合成に関与する酵素とそれに続く酵素機構は、真核生物と原核生物で異なります。[7]脂肪酸合成（FAS）機構には、タイプI FASとタイプII FASの2種類があります。タイプI FASは、哺乳類細胞や真菌などの真核生物に存在します。[7] [8]タイプII FASは原核生物に見られます。タイプI FASシステムは、高度に統合された多酵素複合体を利用しますが、タイプII FASシステムは、脂肪酸合成に関与する反応を触媒するために個別の酵素を利用します。[7] [8] 酵母脂肪酸アシル合成酵素はタイプI FASに属し、最初に研究されたタイプI FASでした。[8]
構造
酵母脂肪酸アシル合成酵素（タイプI FAS）は、 α6β6複合体から構成され、αβユニットが脂肪酸合成のための機能中心を形成します。したがって、酵母脂肪酸アシル合成酵素は脂肪酸合成のための6つの反応ユニットを有し、各ユニットは互いに独立して機能します。αサブユニットとβサブユニットはそれぞれ4つの機能ドメインを有し、これら8つの機能ドメインが酵母における脂肪酸合成のすべての反応（活性化、プライミング、伸長、終結）を触媒します。したがって、酵母FASはその構造的複雑さゆえに非常にユニークであり、1つのα6β6複合体に48の機能中心を含み、一度に6つの脂肪酸合成を効率的に個別に行うことができます。 [ 3 ]
脂肪酸合成には合計7つの酵素反応があります。これらの反応には、活性化、プライミング、伸長反応における4つの反応、そして終結反応が含まれます。これらの反応のうち5つはβサブユニットで行われ、2つはαサブユニットで行われます。[3]
この酵素の3Dタンパク質構造はPDBでご覧いただけます。酵母脂肪酸合成酵素の結晶構造も解読されており、αサブユニットとβサブユニットの両方が示されています。
機構
アクティベーション
酵母FASの活性化はαサブユニットで起こる。この反応はホロ（アシルキャリアタンパク質）合成酵素（ACPS）ドメインによって行われる。ACPSは、CoAの4'-ホスホパンテテイン補欠分子族を、αサブユニットのN末端に位置するアシルキャリアタンパク質（ACP）ドメインに付加する。 [9] ACPは酵素複合体の中で唯一の「可動性」ドメインであり、酵素の全ての触媒中心、特にαサブユニットとβサブユニットに沿って中間基質を移動させる。[4] [7] [9]
プライミング
次のステップはプライミング、すなわち脂肪酸合成の開始である。プライミングはβサブユニットで行われ、アセチルトランスフェラーゼ（AT、細菌の（アシルキャリアタンパク質）S-アセチルトランスフェラーゼに相当）ドメインによって触媒され、脂肪酸合成プロセスが開始される。ここで、アセチルトランスフェラーゼは、活性化時に付加されたACPの4'-ホスホパンテテイン補欠分子族のSH基に、アセチルCoAの酢酸基を転移する。[7]
伸長
伸長には主に4つの反応が関与している：[2]
- ACPのアセチル基はマロニルACPと縮合してβ-ケトブチリルACPを形成する。
- ケトブチリルACPはケトアシルACP還元酵素によって還元され、β-ヒドロキシアシルACPとなる。
- β-ヒドロキシアシルACPは脱水されてエノイルACPを生成する。
- その後、エノイルACPはエノイルACP還元酵素（ER）によって還元され、飽和アシルACPを形成し、これが新たな伸長サイクルで再び伸長される。
伸長自体は主に α サブユニットで起こりますが、伸長に必要なプロセス全体は α サブユニットと β サブユニットが関与する協調システムです。 ACP はまず、プライミング中に付加された酢酸基を α サブユニットのケトアシル合成酵素 (KS) ドメインに渡します。 次に ACP は β サブユニットのマロニル/パルミトイルトランスアシラーゼ (MPT、細菌のマロニルトランスアシラーゼに相当) ドメインに戻り、伸長に使用されるマロニル CoAのマロニルに結合します。 次に、新しく結合したマロニル ACP は KS ドメインに戻り、マロン酸基を鎖伸長のために渡します。 次に、KS ドメインで、結合したアシル基がマロン酸と縮合して 3-ケトアシル中間体である β-ケトブチリル-ACP を形成し、その過程で二酸化炭素が発生します。 [7] [10]
αサブユニットにはケトアシル還元酵素（KR）ドメインも存在する。KRドメインはNADPH依存性であり、基質還元を触媒する。この還元反応では、ケトブチリルACPがNADPHによってβ-ヒドロキシアシルACPに還元される。[7] [10]
β-ヒドロキシアシルACPはβサブユニットに戻され、3-ヒドロキシアシルACP脱水酵素（DH）ドメインで脱水されます。その後、 βサブユニットのエノイル還元酵素（ER）ドメインで別の還元反応が行われ、飽和アシルACP鎖が形成されます。最後に、ACPは基質をαサブユニットのKSドメインに戻し、新たな伸長サイクルを開始します。この伸長サイクルは、多くの場合、さらに3回繰り返されて停止します。[7] [10]
ACPのユニークな特性に注目してください。これは、αサブユニットとβサブユニットの触媒ドメイン間で反応中間体を運ぶ役割において脂肪酸合成に不可欠です。[9]
終了
脂肪酸鎖が伸長サイクルを経て16または18炭素に達すると、伸長は終結する。最終ラウンドでは、脂肪酸はKSドメインに戻されるのではなく、ACPに結合したままERドメインからMPTドメインへと運ばれる。ここでCoAが脂肪酸に付加され、結果として生じた長鎖脂肪酸アシルCoAが細胞質へ放出される。[7]
アプリケーション
脂肪酸は細胞の重要な構成要素であるため、脂肪酸合成の調節または阻害は細胞機能に深刻な影響を及ぼします。[7]脂肪酸合成経路の機能不全は、がんや肥満につながる可能性があります。しかし、脂肪酸合成の重要性は、脂肪酸合成経路を抗がん剤や抗生物質の探索・研究の潜在的な標的にもしています。[2]ヒトでは、脂肪酸合成酵素ががん細胞で過剰発現していることが分かっています。そのため、これまでエネルギー産生とのみ関連付けられてきたFASが、現在では腫瘍の攻撃的な増殖と生存と関連付けられています。[11]また、ヒト脂肪酸合成酵素が前立腺がん細胞で過剰発現していることも研究で分かっています。[12]
参考文献
- ^ シオン、Y.;ロマキン、IB;スタイツ、TA (2007)。「酵母脂肪酸シンターゼの構造的洞察」。セル。129 . PDB : 319–332。doi : 10.2210 /pdb2pff/pdb。
- ^ abc Gipson P, Mills DJ, Wouts R, Grininger M, Vonck J, Kühlbrandt W (2010年5月). 「電子線クライオ顕微鏡法による酵母脂肪酸合成酵素の基質シャトリング機構の直接構造解析」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 107 (20): 9164–9 . Bibcode :2010PNAS..107.9164G. doi : 10.1073/pnas.0913547107 . PMC 2889056. PMID 20231485 .
- ^ abcd Singh N, Wakil SJ, Stoops JK (1985年11月). 「酵母脂肪酸合成酵素：構造と機能の関係」.生化学. 24 (23): 6598–602 . doi :10.1021/bi00344a044. PMID 3910094.
- ^ ab Stoops JK, Singh N, Wakil SJ (1990年10月). 「酵母脂肪酸合成酵素．コエンザイムAから縮合部位のCys-SHへのアセチル基の転移経路」J. Biol. Chem . 265 (28): 16971–7 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)44855-1 . PMID 2211602.
- ^ Mohamed AH, Chirala SS, Mody NH, Huang WY, Wakil SJ (1988年9月). 「FAS2遺伝子配列由来の酵母脂肪酸合成酵素の多機能αサブユニットタンパク質の一次構造」. J. Biol. Chem . 263 (25): 12315–25 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)37757-3 . PMID 2900835.
- ^ Advanced Light Source. 「酵母脂肪酸合成酵素の初見」ローレンス・バークレー国立研究所、米国エネルギー省。2008年9月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ abcdefghij Lomakin IB, Xiong Y, Steitz TA (2007年4月). 「酵母脂肪酸合成酵素の結晶構造：8つの活性部位が連携して働く細胞機械」. Cell . 129 (2): 319–32 . doi : 10.1016/j.cell.2007.03.013 . PMID 17448991. S2CID 8209424.
- ^ abc 「MetaCyc脂肪酸生合成（酵母）」MetaCyc . SRIインターナショナル。
- ^ abc Leibundgut M, Jenni S, Frick C, Ban N (2007年4月). 「酵母脂肪酸合成酵素におけるアシルキャリアタンパク質による基質輸送の構造的基盤」. Science . 316 (5822): 288–90 . Bibcode :2007Sci...316..288L. doi :10.1126/science.1138249. PMID 17431182. S2CID 32176226.
- ^ abc Wakil, Salih; Stoops, J.; Joshi, V. (1983). 「脂肪酸合成とその調節」. Annu. Rev. Biochem . 52 : 537– 579. doi :10.1146/annurev.bi.52.070183.002541. PMID 6137188.
- ^ Kuhajda, Francis (2000年3月). 「脂肪酸合成酵素とヒト癌：腫瘍生物学におけるその役割に関する新たな視点」. Nutrition . 16 (3): 202– 208. doi : 10.1016/s0899-9007(99)00266-x . PMID 10705076.
- ^ Baron, Antonella; et al. (2004年1月). 「脂肪酸合成酵素：前立腺癌における代謝性癌遺伝子」. Journal of Cellular Biochemistry . 91 (1): 47– 53. doi :10.1002/jcb.10708. PMID 14689581. S2CID 26175683.
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