老化の幹細胞理論

老化の理論

老化の幹細胞理論は、老化プロセスは、さまざまな種類の幹細胞が、その組織（または臓器）の本来の機能を維持できる機能的な分化細胞で生物の組織を補充し続けることができなくなる結果であると仮定しています。遺伝物質の損傷とエラーの蓄積は、年齢に関係なく、システムにとって常に問題です。若者の幹細胞の数は高齢者よりもはるかに多く、そのため若者は高齢者よりも優れ、より効率的な置換メカニズムを形成します。言い換えれば、老化は損傷の増加の問題ではなく、幹細胞数の減少による置換の失敗の問題です。幹細胞の数は減少し、子孫またはリンパ系および骨髄系に分化する能力を失う傾向があります。

幹細胞プールの動的なバランスを維持するには、いくつかの条件が必要です。増殖と静止、そして造血幹細胞のホーミング（ニッチ参照 ）と自己複製のバランスは、幹細胞プールの維持に有利な要素ですが、分化、動員、老化は有害な要素です。これらの有害な影響は、最終的にアポトーシスを引き起こします。

幹細胞の治療的利用と臓器や組織の再生能力に関しては、いくつかの課題があります。まず、同じ幹細胞に由来する細胞であっても、寿命が異なる場合があり（T細胞と赤血球を参照 ）、寿命の長い細胞と寿命の短い細胞では老化の進行が異なります。また、体細胞を継続的に補充することで、幹細胞が枯渇する可能性があります。[1]

研究

この理論の提唱者には、ノーマン・E・シャープレス、ロナルド・A・デピニョ、フーバー・ワーナー、アレッサンドロ・テストーリ[2]などがいます。ワーナーは、ハッチンソン・ギルフォード症候群のヒト症例と加速老化のマウスモデルを解析した結果、この結論に達しました。

幹細胞は、体が必要に応じて特定の細胞に変わります。幹細胞は非幹細胞よりも分裂するため、損傷が蓄積する傾向がより大きくなります。幹細胞には保護メカニズムがありますが、それでも老化して機能を失います。Matthew R. Wallenfang、Renuka Nayak、Stephen DiNardoは、研究でこれを示しました。彼らの研究結果によると、熱ショックによる組み換えを誘導することにより、ショウジョウバエモデルでlacZ 遺伝子で標識した雄のGSCを追跡し、老化に伴うGSC数の減少を観察することが可能です。GSCをlacZ遺伝子でマークするために、フリップリコンビナーゼ（Flp）媒介組み換えを使用して、普遍的に活性なチューブリンプロモーターとそれに続くFRT（フリップリコンビナーゼターゲット）サイトを、FRTサイトが先行するプロモーターのないlacZ ORF（オープンリーディングフレーム）に組み合わせます。熱ショックは、組み換えにより分裂細胞でFlpリコンビナーゼマーカー遺伝子発現が活性化されるよう誘導するために使用されます。その結果、GSC由来の細胞クローンはすべて機能的なlacZ遺伝子で標識され、標識された細胞を追跡することで、GSCが老化することを証明できた。[3]

マウスモデルを用いた別の研究では、幹細胞は老化し、その老化が心不全につながる可能性があることが示されています。この研究結果によると、糖尿病は心筋細胞の早期老化と死につながり、これらが相まって筋肉量の減少による心筋症の発症につながることが示唆されています。 [4]

最近の研究では、成体組織幹細胞は老化プロセスにおいて重要な細胞種である可能性はあるものの、疲弊するのではなく、分化速度を低下させることで老化に寄与している可能性が示唆されている。このモデルによれば、幹細胞が分裂しても分化しない場合、過剰な娘幹細胞が産生される。この表現型は、遺伝性のエピジェネティックな変化や遺伝子変異によって引き起こされた場合、細胞レベルで選択され、後年、生物の健全性が低下すると、細胞数の恒常性制御を圧倒する可能性がある。[5]

Behrensら[6]は、幹細胞と幹細胞微小環境を構成する細胞の両方における加齢に依存したDNA損傷の蓄積が、少なくとも部分的には、加齢に伴う幹細胞機能障害の原因であるという証拠を検討した。

造血幹細胞の老化

造血幹細胞（HSC）は生涯を通じて血液系を再生し、恒常性を維持します。[7]加齢に伴い、長期HSCではDNA鎖切断が蓄積します。[8] [9]この蓄積は、HSCの静止状態に依存するDNA修復および応答経路の広範な減衰と関連しています。[9] DNAリガーゼ4 （Lig4）は、非相同末端結合（NHEJ）による二本鎖切断の修復において非常に特異的な役割を果たします。マウスにおけるLig4欠損は、加齢に伴うHSCの進行性損失を引き起こします。[10]これらの知見は、NHEJがHSCが長期にわたって自己維持する能力の重要な決定要因であることを示唆しています。[10]

造血幹細胞の多様性と老化

ある研究によると、血液細胞を生成する幹細胞のクローン多様性は70歳前後で劇的に減少し、増殖速度が速い細胞が少数に減少することが示され、健康的な老化を可能にする新しい老化理論が実証されました。[11] [12]

造血モザイクY染色体欠損

2022年の研究では、血液細胞 の一部の細胞におけるY染色体の喪失（「モザイクY染色体喪失」（mLOY）と呼ばれる）が、70歳男性の少なくとも40％に何らかの影響を与えており、線維症、心臓リスク、死亡率に因果関係で寄与していることが示されました。[13] [14]

毛包幹細胞の老化

加齢に伴う脱毛の重要な側面は、毛包の老化である。[15] 通常、毛包の再生は、各毛包に関連する幹細胞によって維持される。毛包の老化は、加齢に伴い再生中の幹細胞に蓄積されるDNA損傷に対する持続的な細胞反応によって引き起こされると考えられる。[16] この損傷反応には、毛包幹細胞のDNA損傷に対する好中球エラスターゼによるXVII型コラーゲンのタンパク質分解が関与している。コラーゲンのタンパク質分解は、損傷した細胞の除去につながり、最終的に毛包の縮小につながる。[要出典]

この理論に反する証拠

アルツハイマー 病、末期腎不全、心臓病などの疾患は、幹細胞とは無関係な異なるメカニズムによって引き起こされます。また、再生不良性貧血や完全骨髄不全など、造血系に関連する疾患の中には、加齢に特に依存しないものもあります。再生不良性貧血は特定の薬剤の副作用であることが多いのですが[17]、それ自体が幹細胞老化説に反する証拠とは考えられません。骨髄の細胞密度は加齢とともに低下し、通常は100-年齢という式で計算できます。これは幹細胞老化説と整合しているように思われます。[18] Zaucha JM、Yu C.、Mathioudakis G.らによるイヌを用いた研究でも、幹細胞老化説に反する証拠が示されています。哺乳類モデルであるイヌを用いた若齢骨髄と高齢骨髄の移植特性を比較した実験では、加齢に伴う幹細胞機能の低下は見られませんでした。[19]

老化に関する他の理論

老化のプロセスは、さまざまな理論で説明できます。これらは、進化論、分子論、システム理論、細胞論です。老化の進化論は1940年代後半に初めて提唱され、突然変異の蓄積（老化の進化）、使い捨て体細胞、拮抗的多面的発現仮説によって簡単に説明できます。老化の分子理論には、遺伝子調節（遺伝子発現）、コドン制限、エラーカタストロフィー、体細胞突然変異、遺伝物質（DNA）損傷の蓄積（老化のDNA損傷理論）、分化異常などの現象が含まれます。システム理論には、老化への免疫学的アプローチ、生存速度、神経内分泌制御メカニズムの変化が含まれます。（恒常性を参照 ）。老化の細胞理論は、テロメア理論、フリーラジカル理論（老化のフリーラジカル理論）、アポトーシスに分類できます。老化の幹細胞理論も細胞理論のサブカテゴリです。[要引用]

脚注

  1. ^ Smith J., A., Daniel R.「幹細胞と老化：鶏が先か卵が先か？」『老化と疾患』2012年6月、第3巻、第3号、260-268ページ。
  2. ^ メイヨー クリン Proc. 2018 11 月;93(11):1684-1685
  3. ^ Wallenfang MR, Nayak R, DiNardo S (2006). 「ショウジョウバエの加齢に伴う雄生殖系列幹細胞集団の動態」. Aging Cell . 5 (4): 297– 304. doi : 10.1111/j.1474-9726.2006.00221.x . PMID  16800845. S2CID  23514768.
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