抗miRNAオリゴヌクレオチド
この画像は、ハイブリダイゼーションによってmiRNAに結合したアンチmiRNAを示しています。これは、AMOが体内でmiRNAと相互作用する数種類の方法のうちの一つです。miRNA配列のハイブリダイゼーションにより、miRNA配列の機能は中和され、標的遺伝情報への選択的な結合が阻害されます。この図はmiRNAとアンチmiRNA配列間の塩基対合のみを示していますが、アンチmiRNAの3'末端と5'末端には特定の化学修飾が施されています。

抗 miRNA オリゴヌクレオチド( AMOとしても知られる) は、細胞メカニクスにおいて多くの用途がある。これらの合成設計された分子は、望ましい応答のために細胞内のマイクロ RNA ( miRNA ) の機能を中和するために使用される。 miRNA は、RNA の切断または翻訳の抑制に関与する mRNA の相補的配列 (≈22 bp) である。[1]細胞内の mRNA を制御する miRNA を制御することにより、AMO は、さらなる制御として、また特定の細胞障害の治療に使用することができる。この制御は、立体的ブロッキング機構およびmiRNA へのハイブリダイゼーションを介して発生する可能性がある。 [2]体内での miRNA と AMO 間のこれらの相互作用は、過剰発現または過少発現が起こる障害または miRNA の異常がコーディングの問題につながる障害の治療に使用できる可能性がある。特定のAMOの機能を決定するには、AMO/miRNAの結合発現（転写産物濃度）を単離されたmiRNAの発現と比較測定する必要があります。遺伝子発現レベルの違いを直接検出することで、AMOとmiRNAの関係を明らかにすることができます。これは、ルシフェラーゼ活性（標的酵素活性に反応した生物発光）によって検出できます。これらの疾患に関与するmiRNA配列を理解することで、抗miRNAオリゴヌクレオチドを用いて、これらの疾患の症状を引き起こす可能性のある細胞タンパク質の過剰発現/過少発現につながる経路を阻害することが可能になります。

合成

抗 miRNA オリゴヌクレオチドの設計では、結合親和性を最適化し、ヌクレアーゼ耐性を改善し、生体内送達に必要な変更を考慮する必要があります。[3]高い結合親和性と高い特異性を備えた AMO の開発を試みた設計が数世代にわたって行われてきました。第一世代では、エキソヌクレアーゼの攻撃を防ぐために、両端にホスホロチオエート インターヌクレオチド結合を配置した 2'-O-メチル RNA ヌクレオチドを使用しました。最近の研究では、結合親和性を改善し、エキソヌクレアーゼによる分解を阻害する化合物、N,N-ジエチル-4-(4-ニトロナフタレン-1-イルアゾ)-フェニルアミン (ZEN) が発見されました。[4]この方法を第一世代の設計と組み合わせて、効果が向上した新世代の ZEN-AMO が作成されました。

AMOの様々な構成要素を操作することで、AMOの結合親和性と効力を変化させることができます。AMOの2'-糖は、フッ素や様々なメチル基で置換するように修飾することができ、ほとんどの場合、結合親和性が向上します。しかし、これらの修飾された2'-糖AMOの中には、細胞増殖に悪影響を及ぼすものもありました。5'-3'ホスホジエステル骨格結合をホスホロチオレート（PS）骨格結合に修飾すると、標的親和性に影響を及ぼすことも示されました。PS変異の使用はオリゴヌクレオチドのTm値を下げることが示されており、標的親和性の低下につながります。AMOの最終的な要件は、ミスマッチ特異性と長さの制限です。同じファミリー内のmiRNAは「シード」（共有）配列を共有し、わずか数ヌクレオチドの違いしか持たないため、1つのAMOで複数のmiRNA配列を標的とすることができます。しかし、研究では、1ヌクレオチドのミスマッチによって活性が失われるため、これは困難であることが示唆されています。 3つ以上のミスマッチは活性の完全な喪失を示します。AMOの長さの変化ははるかに良好に許容され、1ヌクレオチドおよび2ヌクレオチドの変化では活性の低下はわずかで、3ヌクレオチド以上の変化では活性が完全に失われました。3'末端から1ヌクレオチドを切断すると、AMOの活性がわずかに向上しました。[5]

アンタゴミール

アンタゴミール（anti-miR）は、化学的に改変された抗miRNAオリゴヌクレオチドの一種であり、内因性マイクロRNAをサイレンシングするように設計されています。[6] [7] [8]アンタゴミールの構造は、分解に対する耐性を高めるために改変されています。具体的には、リボース糖鎖の2'-メトキシ基、ホスホロチオエート結合を含む骨格、および3'末端のコレステロール結合などが挙げられます。[9]

ブロックミールは、同様に設計された分子ですが、マイクロRNAが標的とするmRNA配列と相補的な配列を持つように設計されています。ブロックミールはmRNAの非翻訳領域に結合すると、マイクロRNAが同じ部位に結合するのを立体的に阻害します。ブロックミールは個々のmRNAに結合し、miRNAには結合しないため、その活性はアンタゴミールよりも予測しやすく、オフターゲット効果を引き起こす可能性が低くなります。[10]

配信と検出

この図は、金ナノ粒子とカーゴDNAを用いて、 in vitroトランスフェクションによってAMOを細胞に導入する方法を示しています。図1を参考にしています。[11]

AMOを送達するには、標的細胞へのin vitro トランスフェクションが必要です。現在、従来のトランスフェクション方法には、送達効率の低さにつながる問題があります。AMO送達の有効性を高めるために、2011年の論文では、機能化された金ナノ粒子の使用が提案されています。金ナノ粒子は、相補性を利用してAMOにアニールするカーゴDNAと結合することで送達効率を高めます。カーゴDNAはナノ粒子の表面に付着しています。[11] DNAやRNAの多くの変異体はin vivo条件下では不安定であるため、ヌクレアーゼによる変性から保護するためにナノ粒子などのキャリアが必要です。これらのナノ粒子は、細胞への取り込みを促進し、遺伝情報を核に伝達するのに役立ちます。[12]マウスでの結果によって裏付けられている別のin vivo送達方法は、AMOの静脈内注射です。マウスの尾静脈へのAMOの注射が有効であることが示されました。このシステムを有用にするために、AMOはコレステロールと結合して膜を介した細胞への取り込みを増加させ、AMOの分解を防ぐために2'-OMeホスホラミダイトによって化学的に修飾された。[13]

AMOの存在と機能性を検出するために、研究者はmiRNAの標的酵素またはタンパク質の相対活性を観察することができます。この方法は、複数のmiRNAを標的とする単一のAMOに関する研究で用いられ、HEK293細胞における相対的なルシフェラーゼ活性をモニタリングしました。相対的なルシフェラーゼ活性レベルを決定するために、miRNAを含まない対照群も用意しました。阻害性miRNAを含む機能的なAMOが存在すると、酵素活性を抑制するmiRNAが不活性化されるため、ルシフェラーゼ活性が上昇すると考えられます。[14]

疾患/治療法

多くのヒト疾患において、miRNAの発現に何らかの変化や異常が見られることが分かっています。miRNAは、がん、ウイルス遺伝子、代謝経路[15]、筋疾患（特に心血管系疾患）[16 ]に関連すると疑われる多くの重要な制御経路に関与していることが分かっています。不適切なmiRNA発現の影響を受けた細胞を標的とし、AMOを用いることで正常な発現バランスを回復させることができます。AMOを用いて過剰発現を最小限に抑え、過少発現を増加させることで、これらの遺伝性疾患の一部を回避したり、少なくとも症状を最小限に抑えたりすることが可能になります。これは、特定の遺伝子発現に関与するmiRNA配列にAMOをハイブリダイズさせることで実現されます。課題は、AMOが十分な濃度でその機能を発揮できるようにしながら、ベクターやAMO自体の毒性を回避できるほど低い濃度を維持することです。

アンタゴミールは、疾患に関連する特定のmiRNAの活性を恒常的に阻害する方法として用いられます。例えば、miR-21に対するアンタゴミールは、心臓[17]および肺[18]の線維化を抑制するのに効果的に用いられています。

癌

全ての癌はゲノムの変異であり、異常な細胞増殖を引き起こします。この過剰な増殖に寄与する因子、あるいはそれを制御する因子を解明することは、癌の予防や治療法の開発につながる可能性があります。例えば、慢性リンパ性白血病では、この癌の発現において、miRNA領域（mir-15およびmir-16）がゲノムから欠落していることが示されています。一方、バーキットリンパ腫などの他の癌では、miRNA配列の発現が増幅されます。[15]このことから、多くのmiRNAが癌に関与する制御配列を持っていることが示唆されます。これらの制御が、おそらくAMOを介してより適切に制御されれば、癌の発症と進行を制御できる可能性があります。

様々ながんの種類の腫瘍サンプル540個を調べた結果、15種類のmiRNAがアップレギュレーションされ、12種類がダウンレギュレーションされていることが判明しました。[19]この研究から、これらのmiRNA配列が細胞の成長とアポトーシスに影響するという結論が下されました。AMOは、がんに関与するmiRNAのこの制御因子として機能します。影響を受けるmiRNA部位に1つ結合した場合、その影響は最小限であるように見えます。しかし、これらすべての暗黙のmiRNAに結合する抗miRNAオリゴヌクレオチドの配列を作成することにより、がん細胞内の細胞死が増加しました。[16]抗miRNAオリゴヌクレオチドの異なるバリエーションであるアンタゴミールを使用したある研究では、マウスで誘発された腫瘍を減らすことに焦点を当てていました。2週間の治療後、腫瘍の成長は抑制され、症例の30％で退縮が見られました。[20]これは、AMOがmiRNAを介してがんを効果的に抑制するために使用できることを示しています。この阻害は、がん細胞内でタンパク質を生成する mRNA 配列に結合する miRNA の直接的なサイレンシング相互作用と、がんの細胞プロセスの制御の強化によって引き起こされます。

筋肉の発達

胚組織の発達において、miRNAは特定の筋肉の発達の上方制御または下方制御に関与する可能性があります。miRNA-1は、心筋と骨格筋の前駆細胞間の筋肉分化に役割を果たしています。[21]発達において、前駆細胞のレベルが適切に制御されないと、筋肉形成不全につながる可能性があります。筋肉生成に関与することが知られているこれらのmiRNAのAMOを作成することにより、基本的に作成されたAMOを使用してmiRNAをオフにすることで、筋肉生成プロセス全体にわたってmiRNAの特定のメカニズムを追跡できます。これにより、ミオジェニン（筋形成に関与する転写因子）の生成が停止します。次に、標準的な阻害されていない筋形成と比較してミオジェニンの変化を測定することにより、ミオジェニンの合成の上方制御または下方制御としてmiRNAの機能を決定できます。[22]特定のmiRNA配列がどのように筋肉の発達を制御するかをさらに理解することで、AMOを利用して、筋形成に関わる遺伝的エラーが含まれていることが検出された生物におけるミオジェニンの正常な産生レベルを促進することができます。

AMOは、高濃度過酸化水素の存在下で心臓のアポトーシス、すなわち臓器低形成を予防するためにも使用できます。過酸化水素は酸化ストレスを介してアポトーシスを誘導します。これは、過酸化水素によって引き起こされる酸化ストレスが、
2お
2miRNA-1の活性増加を誘導する。このmiRNA-1活性増加はBcl-2の活性を抑制し、アポトーシスを誘導する。しかし、酸化ストレス環境においてmiRNA-1に対するAMOを作製・導入することで、 Hに対する応答は
2お
2が減少し、心臓における酸化ストレスに対する抵抗力が高まります。そのため、心疾患においては、過酸化水素誘導による心筋細胞のアポトーシスの量が減少します。[23]抗miRNA-1オリゴヌクレオチドは酸化ストレス下における心筋細胞死を減少させるため、miRNAの制御は心臓の発達や低酸素状態における心筋の生存をより深く理解することを可能にします。

自己免疫反応と疾患

この図は、リンパ球特異性プロセスにおけるmiRNA制御に関わる様々な部位を示しています。これらの部位はそれぞれ過剰発現または過少発現する可能性があり、免疫系の過敏症/低敏症を引き起こす可能性があります。図2 [24]を参考に作成しました。

自己免疫疾患とは、体が自身に対して免疫反応を起こし、体内で炎症反応を引き起こす疾患です。自己免疫疾患は免疫系細胞（B細胞、T細胞など）の異常が関与しているためです。miRNAは、脾臓やリンパ節など、Tリンパ球およびBリンパ球の成熟に関わる部位で強く発現していると推測できます。[24] miRNAの異常、または転写後プロセスにおけるmiRNAの機能の異常は、リンパ球の感受性の上昇につながる可能性があります。感受性の上昇により、これらのリンパ球は以前は結合できなかった抗原を標的とすることができるようになり、これらの抗原が体内の細胞に自然に存在する場合、リンパ球が自分自身を攻撃することを可能にします。[25]

一例として、関節リウマチが挙げられます。この疾患では、体が自らの関節を破壊します。この破壊は、特定のmiRNAクラスターの過剰発現によって引き起こされます。これらのクラスターは滑膜線維芽細胞の増加を引き起こします。この線維芽細胞の増加により、特定のプロテアーゼの濃度が上昇し、関節軟骨の破壊を引き起こします。[24]この疾患の発現に関与するmiRNAクラスターを標的とし、AMOを患部に投与することで、この疾患による炎症を軽減することができます。

全身性エリテマトーデスは、長期的な臓器障害を引き起こします。環境因子と遺伝因子によって進行します。SLEにおいてダウンレギュレーションされるマイクロRNA（miR-184、miR-196a、miR-198、miR-21）[26]を標的とし、罹患臓器におけるAMOを活性化させることで、これらの遺伝子の正常な発現を回復させることができます。

ウイルス研究

細胞内miRNAはウイルス遺伝子の発現を阻害すると考えられています。HIV -1の研究では、抗miRNA阻害剤を用いて、ウイルス遺伝子の発現を阻害する2つのmiRNA（has-miR-29aと29b）を不活性化しました。has-miR-29aと29bを標的とする抗miRNAの導入後、ウイルス遺伝子の発現が増加することが示されました。これは、miRNA阻害剤がHIV-1ウイルス中のhas-miR-29aと29bを直接標的とし、その阻害効果を逆転させることができることを示しています。[27] AMOを作成することで、HIVの特定のゲノム配列をより詳細に研究できるようになりました。特定のウイルスのゲノムの働きをさらに理解することで、科学者はこれらのウイルスに対する予防策を開発することができます。

エプスタイン・バーウイルス（EBV）における抗miRNA制御のメカニズムは、HIV-1などの他のウイルスの場合とは若干異なります。EBVは様々な癌に関連するヘルペスウイルスであり、ヒトに影響を及ぼす他の多くのウイルスとは異なり、miRNAを発現する能力を持っています。miRNAの効果を実証するために抗miRNAをノックダウンツールとして利用する他の研究とは異なり、EBVの研究者は、ウイルスが産生するmiRNAを阻害するために抗miRNAを使用しました。EBVのmiRNAであるmiR-BART5は、タンパク質p 53 U p-regulated M modulator of A poptosis（PUMA）を制御します。ウイルスのmiR-BART5が、抗miRNAである抗miR-BART5を用いて枯渇すると、細胞のアポトーシスが誘発され、感染と特定された細胞を死滅させ、疾患の制御につながりました。[28]

マイクロRNAを介した宿主-ウイルス相互作用のもう一つの特異な事例は、C型肝炎ウイルス（HCV）である。肝臓に急性感染症を引き起こし、しばしば気づかれずに慢性化していくHCVは、ヒトmiRNAであるmiR-122を用いて、RNAゲノムのキャップされていない5'末端にArgonaute2タンパク質をリクルートし、細胞の抗ウイルス反応から隠蔽することで安定化させる。この相互作用は、肝細胞からウイルスを除去するためにmiR-122を標的とするAMOの開発につながった。[29]これらの化合物の中で最も進歩しているのは、ロックド核酸-DNAミックスマーであるミラビルセンであり[30] 、現在臨床試験が行われている。[31] ミラビルセンの興味深い点は、成熟したmiR-122を阻害するだけでなく、マイクロRNA前駆体分子のステムループ構造にも侵入し、生化学的アッセイや細胞培養においてmiR-122の生合成を阻害する能力が報告されている点である。[32]


HCV

マイクロRNA技術を使用してC型肝炎ウイルス（HCV）を標的とする主な方法は、肝臓特異的マイクロRNAをノックアウトすることです。miRNA -122はHCV mRNA鎖の5'非翻訳領域に結合し、mRNAを抑制するというmiRNAの通常の機能に反して、実際にはC型肝炎ウイルスの発現を上方制御します。したがって、このような場合の治療目標は、このmRNAの発現を防ぐために、miRNA-122がHCV mRNAに結合しないようにすることです。ただし、miRNA-122はコレステロール（HDL ）と腫瘍抑制遺伝子（オンコゲン）の活性も制御します。つまり、マイクロRNA-122をノックアウトするとHCV感染が減少するだけでなく、腫瘍抑制遺伝子の活性も低下し、肝臓がんにつながる可能性があります。 HCV mRNAを特異的に標的とするため（miRNA-122全体ではなく）、HCV mRNAのみを標的とするブロックミア技術が開発されました。これにより、がん遺伝子の発現を一切改変することなく標的を標的とすることができます。これは、シード1に一致するブロックミアを設計することで実現できます。[要出典]

高密度リポタンパク質

マウスにおけるマイクロRNA-33a/b阻害は、血中高密度リポタンパク質（HDL）レベルの上昇につながる。Abca1は肝細胞におけるHDL前駆体の産生に必須である。マクロファージにおいて、Abca1は酸化コレステロールを運ぶリポタンパク質からコレステロールを排出し、動脈硬化性プラークの形成を抑制する。このことから、マイクロRNA-33はAbca1の制御を介してHDLに作用すると考えられる。したがって、Abca1の制御を標的とするために、Abca1 mRNA分子に特異的に結合し、miRNA部位を阻害してその発現をアップレギュレーションするブロックミールを開発することができる。このようなブロックミール技術の応用は、HDLレベル全体の上昇につながる可能性がある。[要出典]

インスリンシグナル伝達

マウスにおけるマイクロRNA-103/107阻害は、インスリン感受性およびシグナル伝達の増強につながる[33]。これまでに、 caveolin-1欠損マウスはインスリン抵抗性を示すことが示されてきた。caveolin-1欠損マウスにおけるマイクロRNA-103/107阻害は、インスリン感受性およびシグナル伝達に影響を与えなかった。したがって、マイクロRNA-103/107はcaveolin-1を標的とすることでインスリン感受性に影響を与える可能性がある。 [34]

虚血と免疫療法

ブロックミールCD5-2は、 miR-27とVEカドヘリンの相互作用を阻害し、マウスの虚血性障害からの回復を促進することが示されています。 [35]この薬剤はまた、膵臓癌のマウスモデルにおいて免疫療法と組み合わせることでT細胞浸潤を促進することも示されています。[36]

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