シタラビン

シタラビン
臨床データ
商号サイトサールU、デポサイト、その他
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa682222
妊娠カテゴリー
  • AU : D
投与経路注射剤（静脈注射または点滴、髄腔内または皮下）
ATCコード
法的地位
法的地位
  • 一般的に：℞（処方箋のみ）
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ経口で20％
タンパク質結合13%
代謝肝臓
消失半減期二相性：10分、1～3時間
排泄腎臓
識別子
  • 4-アミノ-1-[(2 R ,3 S ,4 S ,5 R )-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]ピリミジン-2-オン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
PDBリガンド
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.005.188
化学および物理データ
式C 9 H 13 N 3 O 5
モル質量243.219  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • O=C1/N=C(/N)\C=C/N1[C@@H]2O[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]2O)CO
  • InChI=1S/C9H13N3O5/c10-5-1-2-12(9(16)11-5)8-7(15)6(14)4(3-13) )17-8/h1-2,4,6-8,13-15H,3H2,(H2,10,11,16)/t4-,6-,7+,8-/m1/s1 チェックはい
  • キー:UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N チェックはい
  （確認する）

シタラビンはシトシンアラビノシド（ara-C）としても知られ、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、慢性骨髄性白血病（CML）、および非ホジキンリンパ腫の治療に用いられる化学療法薬です。[ 1 ]静脈内、皮下、または脳脊髄液内に注射して投与されます。[ 1 ]髄膜に侵されたリンパ腫において、より良い転帰を示す暫定的な証拠があるリポソーム製剤があります。[ 1 ]

一般的な副作用には、骨髄抑制、嘔吐、下痢、肝障害、発疹、口内潰瘍形成、出血などがあります。[ 1 ]その他の重篤な副作用には、意識喪失、肺疾患、アレルギー反応などがあります。[ 1 ]妊娠中の使用は胎児に悪影響を与える可能性があります。[ 1 ]シタラビンは、代謝拮抗薬およびヌクレオシドアナログ系の薬剤です。[ 2 ] DNAポリメラーゼの機能を阻害することで作用します。[ 1 ]

シタラビンは1960年に特許を取得し、1969年に医療用として承認されました。[ 3 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 4 ]

医療用途

シタラビンは主に急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病（ALL）およびリンパ腫の治療に使用され、[ 5 ]導入化学療法のバックボーンとなっています。

シタラビンも抗ウイルス活性を有し、ヘルペスウイルス感染症の治療に使用されています。しかし、シタラビンはこの状況において選択性が低く、骨髄抑制などの重篤な副作用を引き起こします。そのため、アラ-Cはその毒性プロファイルのために、ヒトにおいて有用な抗ウイルス薬ではありません。[ 6 ]

シタラビンは神経系の研究においても、培養中のグリア細胞の増殖を制御するために用いられており、グリア細胞の量はニューロンに重要な影響を与えます。最近、シタラビンはNSC-34運動ニューロン様細胞株において、強力かつ持続的なニューロン分化を促進することが報告されました。シタラビンは、NSC-34細胞を機械的に除去した後の神経突起形成および再生にプライミングする際に、許容性があり、不要であり、ほとんど不可逆的です。[ 7 ]

副作用

シタラビン特有の毒性の一つとして、高用量投与時の小脳毒性が挙げられ、運動失調につながる可能性があります。また、シタラビンは、感染症につながる可能性のある顆粒球減少症やその他の生体防御機能の低下、および出血につながる可能性のある血小板減少症を引き起こす可能性があります。

毒性：膵炎、白血球減少症、血小板減少症、貧血、消化管障害、口内炎、結膜炎、肺炎、発熱、皮膚炎、手掌足底発赤知覚不全症。まれに、高用量または頻繁な脊髄内Ara-C投与後に脊髄症が報告されている。[ 8 ]

高用量として指定されたプロトコルで使用する場合、シタラビンは、脳および小脳の機能障害、眼毒性、肺毒性、重度の消化管潰瘍および末梢神経障害（まれ）を引き起こす可能性があります。

副作用を防ぎ、治療効率を向上させるために、これらの薬剤の様々な誘導体（アミノ酸、ペプチド、脂肪酸、リン酸塩など）や様々な送達システムが評価されてきた。[ 9 ]

作用機序

シトシンアラビノシドは、シトシン塩基とアラビノース糖が結合したもので、 1β-アラビノフラノシルシトシンという化学名を持つ代謝阻害薬です。ある種の海綿動物では、もともと類似の化合物が発見されており、アラビノシド糖を化学防御に利用しています。[ 10 ]シトシンアラビノシドは、ヒトのデオキシシトシンと十分に類似しているためヒトDNAに組み込まれますが、細胞を死滅させるほどには異なっています。シトシンアラビノシドはDNA合成を阻害します。その作用機序は、細胞周期がS期（DNA合成）にあるときにDNAを損傷するシトシンアラビノシド三リン酸への急速な変換によるものです。そのため、有糸分裂のためにDNA複製を必要とする急速に分裂する細胞が最も影響を受けます。シトシンアラビノシドは、 DNA [ 11 ]合成に必要なRNAポリメラーゼとヌクレオチド還元酵素の両方を阻害します。シタラビンは、ヌクレオシドの糖成分を変化させる一連の抗がん剤の最初のものである。他の抗がん剤は塩基を変化させる。[ 12 ]

シタラビンは持続静脈内注入で投与されることが多く、二相性の排泄（初期のクリアランス速度が速く、その後アナログのクリアランス速度が遅くなる）を伴います。[ 13 ]シタラビンは主にhENT-1によって細胞内に輸送されます。[ 14 ]その後、デオキシシチジンキナーゼによって一リン酸化され、最終的にシタラビン-5'-三リン酸となり、これがDNA合成中にDNAに組み込まれる活性代謝物となります。

耐性機序はいくつか報告されている。[ 15 ]シタラビンは血清中のシチジンデアミナーゼによって速やかに脱アミノ化され、不活性なウラシル誘導体となる。シタラビン-5'-一リン酸はデオキシシチジル酸デアミナーゼによって脱アミノ化され、不活性なウリジン-5'-一リン酸類似体となる。 [ 16 ]シタラビン-5'-三リン酸はSAMHD1の基質である。[ 17 ]さらに、SAMHD1は患者におけるシタラビンの有効性を制限することが示されている。[ 18 ]

抗ウイルス薬として使用されるシタラビン-5'-三リン酸は、ウイルスDNA合成を阻害することで作用します。[ 19 ]シタラビンは、組織培養中の細胞におけるヘルペスウイルスおよびワクシニアウイルスの複製を阻害することができます。しかし、シタラビン治療はマウスモデルにおけるヘルペスウイルス感染に対してのみ有効でした。

マウスでは、Ara-CTP（シタラビン-5'-三リン酸）が文脈恐怖条件付けイベントの記憶の固定を阻害しますが、短期記憶は阻害しません。[ 20 ]記憶固定の阻害は、Ara-CTPがDNA非相同末端結合経路を阻害するためであると提案されています。[ 20 ]このように、一時的なDNA切断とそれに続く非相同末端結合は、イベントの長期記憶の形成に必要なステップであると思われます。

歴史

カリブ海産海綿動物Cryptotheca crypta（現在のTectitethya crypta ）からアラビノース含有ヌクレオチドが単離され、これらの化合物がDNA合成連鎖終結因子として作用する可能性があるという認識が、これらの新規ヌクレオチドが抗癌治療薬としての可能性を探るきっかけとなった。[ 21 ]シタラビンは1959年にカリフォルニア大学バークレー校のリチャード・ウォルウィック、ウォルデン・ロバーツ、チャールズ・デッカーによって初めて合成された。[ 22 ]

1969年6月に米国食品医薬品局によって承認され、当初はアップジョン社によってCytosar-Uというブランド名で 米国で販売されました。

名前

アラ-C（アラビノフラノシルシチジン）としても知られています。[ 23 ]

  • サイトサールU
  • タラビンPFS（ファイザー）
  • デポサイト（持続性リポソーム製剤）
  • アラC

参考文献

  1. ^ a b c d e f g「シタラビン」。米国医療システム薬剤師会。2016年6月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年12月8日閲覧。
  2. ^英国国家処方集：BNF 69（69版）。英国医師会。2015年。589頁。ISBN 978-0-85711-156-2。
  3. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006).アナログベースの創薬. John Wiley & Sons. p. 511. ISBN 978-3-527-60749-5. 2016年12月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  4. ^世界保健機関(2019).世界保健機関必須医薬品モデルリスト：2019年第21版. ジュネーブ: 世界保健機関. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. ライセンス: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ Pigneux A、Perreau V、Jourdan E、Vey N、Dastugue N、Huguet F、他。 (2007 年 10 月)。「急性骨髄性白血病の高齢患者における導入化学療法のためにイダルビシンおよびシタラビンにロムスチンを追加: BGMT 95 試験の結果」。ヘマトロジカ。92 (10): 1327–1334。土井: 10.3324/haematol.11068。PMID 18024370。 
  6. ^ Lauter CB, Bailey EJ, Lerner AM (1974年11月). 「ヒトにおける抗ウイルス剤としてのシトシンアラビノシドの評価」 .抗菌剤と化学療法. 6 (5): 598– 602. doi : 10.1128/aac.6.5.598 . PMC 444699. PMID 15825312 .  
  7. ^ Vitale G, Amadio S, Liguori F, Volonté C (2024年9月). 「NSC-34細胞株を運動ニューロンモデルとして活用する：シトシンアラビノシドの作用」 .神経再生研究. 21 (1): 357– 364. doi : 10.4103/NRR.NRR-D - 24-00034 . PMC 12094541. PMID 39314144 .  
  8. ^ Watterson J, Toogood I, Nieder M, Morse M, Frierdich S, Lee Y, et al. (1994年12月). 「集中的な中枢神経系標的療法による過度の脊髄毒性」 . Cancer . 74 (11): 3034– 3041. doi : 10.1002/1097-0142(19941201)74:11<3034::AID-CNCR2820741122>3.0.CO;2-O . PMID 7954266 . 
  9. ^ Chhikara BS, Parang K (2010年12月). 「白血病治療のためのシタラビンプロドラッグおよびデリバリーシステムの開発」 .薬物送達に関する専門家の意見. 7 (12): 1399– 1414. doi : 10.1517/17425247.2010.527330 . PMID 20964588. S2CID 2988492 .  
  10. ^ホールD（2019年11月）「海綿動物：海の薬局」スミソニアン海洋研究所。 2023年4月25日閲覧。
  11. ^ Perry MJ (2008). 『化学療法のソースブック』 フィラデルフィア: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. p. 80. ISBN 978-0-7817-7328-7。
  12. ^ Feist P (2005年4月). 「A Tale from the Sea to Ara C」 . 2007年3月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  13. ^ Liliemark JO, Gahrton G, Paul CY, Peterson CO (1987年6月). 「急性非リンパ芽球性白血病患者におけるara-Cの皮下注射および持続静脈内注入後の血漿中ara-Cおよび白血病細胞中ara-CTP」Seminars in Oncology . 14 (2 Suppl 1): 167– 171. PMID 3589691 . 
  14. ^ Clarke ML, Mackey JR, Baldwin SA, Young JD, Cass CE (2002). 「抗癌ヌクレオシド薬に対する細胞耐性における膜トランスポーターの役割」.癌化学療法における臨床的に重要な耐性. Cancer Treatment and Research. 第112巻. pp.  27– 47. doi : 10.1007/978-1-4615-1173-1_2 . ISBN 978-1-4613-5428-4. PMID  12481710 .
  15. ^ Shelton J, Lu X, Hollenbaugh JA, Cho JH, Amblard F, Schinazi RF (2016年12月). 「抗がんヌクレオシド、ヌクレオチド、および塩基類似体の代謝、生化学的作用、および化学合成」 . Chemical Reviews . 116 (23): 14379– 14455. doi : 10.1021/acs.chemrev.6b00209 . PMC 7717319. PMID 27960273 .  
  16. ^ Drake JC, Hande KR, Fuller RW, Chabner BA (1980年3月). 「ウリジン類似体によるシチジンおよびデオキシシチジル酸デアミナーゼ阻害」.生化学薬理学. 29 (5): 807– 811. doi : 10.1016/0006-2952(80)90561-4 . PMID 20227960 . 
  17. ^ Hollenbaugh JA, Shelton J, Tao S, Amiralaei S, Liu P, Lu X, et al. (2017年1月). 「SAMHD1の基質と阻害剤」 . PLOS ONE . 12 (1) e0169052. Bibcode : 2017PLoSO..1269052H . doi : 10.1371/journal.pone.0169052 . PMC 5207538. PMID 28046007 .  
  18. ^ Schneider C, Oellerich T, Baldauf HM, Schwarz SM, Thomas D, Flick R, et al. (2017年2月). 「SAMHD1はシタラビン反応のバイオマーカーであり、急性骨髄性白血病の治療標的である」 ( PDF) . Nature Medicine . 23 (2): 250– 255. doi : 10.1038/nm.4255 . PMID 27991919. S2CID 205398095 .  
  19. ^ Lemke TL, Williams DH, Foye WO (2002). Foyeの医薬品化学の原理. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. p. 963. ISBN 0-683-30737-1。
  20. ^ a b Colón-Cesario M, Wang J, Ramos X, García HG, Dávila JJ, Laguna J, et al. (2006年5月). 「DNA組み換え阻害剤は文脈恐怖条件付けにおける記憶の固定を阻害するが、再固定は阻害しない」 . The Journal of Neuroscience . 26 (20): 5524–33 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3050-05.2006 . PMC 6675301. PMID 16707804 .  
  21. ^ Schwartsmann G, Brondani da Rocha A, Berlinck RG, Jimeno J (2001年4月). 「海洋生物を新たな抗がん剤の原料として」. The Lancet. Oncology . 2 (4): 221– 225. doi : 10.1016/s1470-2045(00)00292-8 . PMID 11905767 . 
  22. ^ Sneader W (2005).創薬の歴史. ニューヨーク: Wiley. p. 258. ISBN 0-471-89979-8。
  23. ^ Ogbomo H, Michaelis M, Klassert D, Doerr HW, Cinatl J (2008年12月). 「シタラビン耐性はNKG2Dリガンドの上方制御を誘導し、白血病細胞のナチュラルキラー細胞溶解を促進する」 . Neoplasia . 10 ( 12): 1402– 1410. doi : 10.1593/neo.08972 . PMC 2586691. PMID 19048119 .  
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=シタラビン&oldid= 1314003520」より取得