セフィデロコール
Antibiotic

Pharmaceutical compound
セフィデロコール
臨床データ
商号フェトロヤ、フェトクロヤ
その他の名前RSC-649266
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa620008
ライセンスデータ
  • EU  EMA :  INN による
  • US  DailyMed : セフィデロール硫酸トシル酸塩

投与経路		静脈内注入
薬物クラスシデロフォアセファロスポリン
ATCコード
法的地位
法的地位
  • 米国： ℞のみ[1]
  • EU：処方箋のみ[2] [3]
  • 一般的に：℞（処方箋のみ）
薬物動態データ
タンパク質結合56～58% [4]
消失半減期2.8時間
排泄主に腎臓（60～70%は変化なし）
識別子
  • (6 R ,7 R )-7-[[(2 Z )-2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-2-(2-カルボキシプロパン-2-イルオキシイミノ)アセチル]アミノ]-3-[[1-[2-[(2-クロロ-3,4-ジヒドロキシベンゾイル)アミノ]エチル]ピロリジン-1-イウム-1-イル]メチル]-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-2-カルボキシレート
CAS番号
  • 1225208-94-5
PubChem CID
  • 77843966
ドラッグバンク
  • DB14879
ケムスパイダー
  • 52084902
ユニイ
  • SZ34OMG6E8
ケッグ
  • D11013
  • D11302
チェビ
  • チェビ:140376
チェムブル
  • ChEMBL3989974
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID401098052
化学および物理データ
式C 30 H 34 Cl N 7 O 10 S 2
モル質量752.21  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • CC(C)(C(=O)O)ON=C(C1=CSC(=N1)N)C(=O)NC2C3N(C2=O)C(=C(CS3)C[N+]4(CCCC4)CCNC(=O)C5=C(C(=C(C=C5)O)O)Cl)C(=O)[O-]
  • InChI=1S/C30H34ClN7O10S2/c1-30(2,28(46)47)48-36-19(16-13-50-29(32)34 -16)24(42)35-20-25(43)37-21(27(44)45)14(12-49-26(20)37)11-38(8-3-4-9 -38)10-7-33-23(41)15-5-6-17(39)22(40)18(15)31/h5-6,13,20,26H,3-4,7-1 2H2,1-2H3,(H7-,32,33,34,35,36,39,40,41,42,44,45,46,47)/t20-,26-/m1/s1
  • キー:DBPPRLRVDVJOCL-FQRUVTKNSA-N

セフィデロコールは、塩野義製薬などからフェトロジャなどのブランド名で販売されており、他に治療選択肢がない場合に複雑な尿路感染症を治療するために使用される抗生物質です。 [5]緑膿菌を含む多剤耐性グラム陰性菌の治療に適応があります。[6] [7] [8]静脈注射で投与されます。[1]

一般的な副作用としては、下痢、注入部位反応、便秘、発疹などがあります。[9]

セフィデロコールはセファロスポリン系の薬剤です。[5] [10]米国では2019年11月に、欧州連合では2020年4月に医療用として承認されました。 [5] [11] [2] 2020年9月、セフィデロコール（フェトロジャ）は、他の抗生物質に耐性のあるグラム陰性菌による院内細菌性肺炎（HABP）および人工呼吸器関連細菌性肺炎（VABP）の治療薬として、FDA（米国食品医薬品局）から追加新薬申請（sNDA）の承認を取得しました。 [ 12]世界保健機関（WHO）の必須医薬品リストに掲載されています。 [13]

医療用途

セフィデロコールは、感受性グラム陰性微生物による腎臓感染症を含む複雑性尿路感染症を患い、代替治療の選択肢が限られている、または全くない成人の治療に使用される。[5] [10]

アメリカ合衆国では、セフィデロールは、大腸菌、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス、緑膿菌、エンテロバクター・クロアカエ複合体などの感受性グラム陰性微生物による腎盂腎炎を含む複雑性尿路感染症（cUTI）の治療に代替治療選択肢が限られている、または選択肢がない18歳以上の成人に適応とされている。[1]

重症肺炎（HABP および VABP）の治療には、肺炎が他のより一般的に使用される抗生物質に反応せず、以下のグラム陰性菌のいずれかによって引き起こされたことが確認されている 18 歳以上の患者が適応となります。

この適応症は、グラム陰性菌による院内肺炎の治療においてセフィデロコールがメロペネムに劣らないことを示す試験によって裏付けられています。この試験の主要評価項目は14日目における全死亡率であり、両抗生物質は同等の有効性を示しました。[14]

セフィデロコールは、特にA. baumanniiおよびP. aeruginosaにおいて、ヘテロ耐性の出現と関連付けられている。[15] A. baumanniiにおいて、これまでに特定されている主なメカニズムは、TonB依存性受容体遺伝子piuAの変異である。[16]他の腸内細菌科細菌では、 bla SHVなどのβ-ラクタマーゼ遺伝子の増幅がヘテロ耐性の発達に寄与している。[17]

2020年現在、セフィデロコールは欧州連合において、治療選択肢が限られている成人における好気性グラム陰性菌による感染症の治療薬として適応されています。[2]

副作用

セフィデロコールは重篤で生命を脅かすアレルギー反応、クロストリジウム・ディフィシルによる重度の下痢、発作を引き起こす可能性がある。[9]

多剤耐性グラム陰性菌感染症の重症患者を対象とした別の臨床試験では、セフィデロールで治療された患者は他の抗生物質で治療された患者と比較して死亡率の上昇が観察された。[5] [9]高い死亡率は、院内肺炎/人工呼吸器関連肺炎（すなわち、院内肺炎）、血流感染症、または敗血症の治療を受けた患者で観察された。死因は特定されていないが、死亡の一部は、感染症の悪化または合併症、あるいは基礎にある併存疾患の結果であった。[5]これらの種類の感染症の治療におけるセフィデロールの安全性と有効性は確立されていない。[5] したがって、セフィデロールの添付文書には、全死亡率の上昇に関する警告が含まれている。[5]

2021年には、抗生物質耐性の症例が初めて報告され[18]、2022年時点では、一部のコホートにおいて最大50%の耐性率という驚くべき割合が報告されています。2022年9月、ドイツ国立研究所（RKI）は、ロシアによるウクライナ侵攻の犠牲者がセフィデロール耐性外科感染症（クレブシエラ属およびアシネトバクター・バウマニ）に罹患し、ドイツで治療を受けたと報告しました[19] 。

薬理学

その構造はセフェピムやセフタジジムに似ているが、C-3側鎖の末端にあるクロロカテコール基が β-ラクタマーゼに対する安定性をさらに高め、シデロフォアとなる。[20]

これは、鉄に結合して細菌細胞内に進入し、鉄が細菌細胞内に能動的に輸送されることを意味します。 [1] [21] [22] [23] [24]これは、米国食品医薬品局（FDA）に承認された最初のシデロフォア抗生物質でした。[25]細菌自身の鉄輸送システムを使用して、細菌ポリンチャネルを迂回して輸送されます。[26]ペリプラズム空間内に入ると、セフィデロールは鉄から解離してPBPに結合し、ペプチドグリカン細胞壁の合成を阻害します。[27]

セフィデロコールはβ-ラクタマーゼに対して高い安定性を示し、セリンカルバペネマーゼ（KPCなどのクラスA、OXA-48などのクラスD）およびメタロβ-ラクタマーゼ（VIM、NDM、IMPなどのクラスB）を含むすべてのクラスのカルバペネマーゼに対して広範囲の活性スペクトルを示す。[28]

セフィデロコールの持続注入に関する研究が増加しており、エラストマーポンプを用いた投与もその一つである。OPAT設定において、セフィデロコール6gを生理食塩水240mLに希釈し、エラストマーポンプを用いて24時間持続注入することで、積極的なPK/PD目標を達成できることが実証されており、その実現可能性の概念実証となっている。[29]

試験管内活性

セフィデロールは、「トロイの木馬」メカニズムを用いて細菌の鉄輸送系を利用します。正確な抗生物質感受性試験を行うためには、セフィデロールは鉄含有量の低い液体培地を必要とします。[30]欧州抗菌薬感受性試験委員会のガイドラインによると、微量培養は鉄除去ミュラーヒントン培地を用いて実施する必要があり、結果の判定と解釈には特定の基準が適用されます。具体的には、尾を引くものは無視し、1mm未満の増殖ボタンまたは軽度の濁りは増殖とみなします。[31]

歴史

セフィデロコルは、米国食品医薬品局（FDA）から適格感染症製品の指定を受け、優先審査を受けました。[5] 2019年11月、FDAは、感受性グラム陰性微生物による腎臓感染症を含む複雑性尿路感染症で代替治療の選択肢が限られている、または全くない18歳以上の成人の治療薬として、塩野義製薬にセフィデロコルの抗菌薬としての承認を与えました。[5] [11] [1]

セフィデロコールの安全性と有効性は、複雑性尿路感染症の患者448名を対象とした研究で実証されました。[5] [9]セフィデロコールを投与された参加者のうち、治療完了後約7日で症状が消失し、細菌が除去されたのは72.6%でした。一方、代替抗生物質を投与された参加者では54.6%でした。[5]臨床反応率は2つの治療群間で同等でした。 [5 ]この試験には、ヨーロッパ、米国、メキシコからの参加者が含まれていました。[9]

臨床試験では、複雑性尿路感染症の参加者が無作為に選ばれ、セフィデロールまたはイミペネム/シラスタチンと呼ばれる別の抗菌薬を投与された。[9]両方の治療は7～14日間静脈内投与され、参加者も医療従事者も試験が完了するまでどの薬剤が投与されたかを知らなかった。[9]参加者は治療を完了するために経口抗菌薬に切り替えることはできなかった。[9]セフィデロールの利点は、複雑性尿路感染症に関連する症状が治癒または改善し、尿培養検査が陰性であった参加者の割合を、イミペネム/シラスタチンと比較して測定した。[9]

2020年4月、セフィデロコールは欧州連合で医療用として承認されました。[2]

参考文献

  1. ^ abcde 「フェトロハセフィデロール硫酸トシル酸塩注射液、粉末、溶液用」DailyMed . 2019年11月19日. 2020年4月29日閲覧。
  2. ^ abcd "Fetcroja EPAR".欧州医薬品庁(EMA) . 2020年2月24日. 2020年4月29日閲覧。 パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  3. ^ 「Fetcroja製品情報」。医薬品連合登録簿。2023年3月3日閲覧。
  4. ^ Katsube T, Echols R, Arjona Ferreira JC, Krenz HK, Berg JK, Galloway C (2017年5月). 「グラム陰性細菌感染症に対するシデロフォアセファロスポリンであるセフィデロコル：腎機能障害患者における薬物動態と安全性」. Journal of Clinical Pharmacology . 57 (5): 584– 591. doi :10.1002/jcph.841. PMC 5412848. PMID 27874971  . 
  5. ^ abcdefghijklm 「FDA、抗菌薬耐性への継続的な取り組みの一環として、複雑な尿路感染症の治療薬として新たな抗菌薬を承認」米国食品医薬品局（FDA）（プレスリリース）2019年11月14日。2019年11月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年11月15日閲覧。 パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  6. ^ Choi JJ, McCarthy MW (2018年2月). 「セフィデロコール：新規シデロフォアセファロスポリン」.治験薬に関する専門家意見. 27 (2): 193– 197. doi :10.1080/13543784.2018.1426745. PMID  29318906. S2CID  205768562.
  7. ^ 青木 剛志、吉澤 秀雄、山脇 健、横尾 健、佐藤 淳、久川 誠、他 (2018年7月). 「セフィデロコール（S-649266）、緑膿菌および多剤耐性菌を含むグラム陰性病原体に対する強力な活性を示す新規シデロフォアセファロスポリン：構造活性相関」. European Journal of Medicinal Chemistry . 155 : 847– 868. doi :10.1016/j.ejmech.2018.06.014. PMID  29960205. S2CID  49682995.
  8. ^ Portsmouth S, van Veenhuyzen D, Echols R, Machida M, Ferreira JC, Ariyasu M, 他 (2018年12月). 「グラム陰性尿路病原体による複雑性尿路感染症の治療におけるセフィデロールとイミペネム・シラスタチンの比較：第2相ランダム化二重盲検非劣性試験」. The Lancet. Infectious Diseases . 18 (12): 1319– 1328. doi :10.1016/S1473-3099(18)30554-1. PMID  30509675. S2CID  54552812.
  9. ^ abcdefghi 「Drug Trials Snapshot: Fetroja」米国食品医薬品局（FDA） 2019年11月14日. 2020年4月29日閲覧。[リンク切れ] この記事には、パブリック ドメインパブリックドメインにあるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  10. ^ ab Zhanel GG, Golden AR, Zelenitsky S, Wiebe K, Lawrence CK, Adam HJ, et al. (2019年2月). 「セフィデロコール：カルバペネム耐性および多剤耐性グラム陰性桿菌に対する活性を有するシデロフォアセファロスポリン」. Drugs . 79 (3): 271– 289. doi :10.1007/s40265-019-1055-2. PMID  30712199. S2CID  59541210.
  11. ^ ab 「医薬品承認パッケージ：フェトロハ（セフィデロコル）」米国食品医薬品局（FDA） 2019年12月19日。 2020年4月29日閲覧。
  12. ^ 「FDA、院内細菌性肺炎および人工呼吸器関連細菌性肺炎の治療薬としてフェトロジャ（セフィデロコル）を承認」Drugs.com . 2020年9月29日閲覧。
  13. ^ 世界保健機関(2021).世界保健機関必須医薬品モデルリスト：第22次リスト（2021年） . ジュネーブ: 世界保健機関. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  14. ^ Matsunaga Y, Echols R, Katsube T, Yamano Y, Ariyasu M, Nagata TD (2018年5月). 「グラム陰性病原体による院内肺炎に対するセフィデロール（S-649266）：第3相二重盲検並行群間ランダム化臨床試験APEKS-NPの試験デザイン」 . American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (抄録). American Thoracic Society International Conference Abstracts A3290. doi :10.1164/ajrccm-conference.2018.197.1_MeetingAbstracts.A3290 (2025年7月11日現在非アクティブ) . 2020年9月20日閲覧.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactive as of July 2025 (link)
  15. ^ Choby JE, Ozturk T, Satola SW, Jacob JT, Weiss DS (2021年12月). 「セフィデロールのヘテロ耐性はAPEKS-NPとCREDIBLE-CRの臨床試験結果の矛盾を説明するのか？」The Lancet. Microbe . 2 (12): e648 – e649 . doi :10.1016/S2666-5247(21)00271-8. PMC 9743357. PMID 35544102  .  
  16. ^ Shields RK, Dorazio AJ, Tiseo G, Squires KM, Leonildi A, Giordano C, 他 (2024年10月). 「カルバペネム耐性アシネトバクター・バウマニ感染症に対しセフィデロールで治療された患者におけるセフィデロール異種耐性の頻度」. JAC-Antimicrobial Resistance . 6 (5) dlae146. doi :10.1093/jacamr/dlae146. PMC 11382143. PMID  39253335 . 
  17. ^ Liu C, Yi J, Lu M, Yang P, Du C, Jiang F, 他 (2024年3月). 「汎薬剤耐性および強毒性のKlebsiella pneumoniae sequence type 11におけるbla SHV-12増幅によって引き起こされる宿主内セフィデロールの動的ヘテロ耐性」. Drug Resistance Updates . 73 101038. doi :10.1016/j.drup.2023.101038. PMID  38181587.
  18. ^ Choby JE, Ozturk T, Satola SW, et al. カルバペネム耐性グラム陰性病原菌におけるセフィデロール異種耐性の広範な存在 Lancet Infect Dis 2021; 21: 597-598
  19. ^ 「ウクライナにおける感染症医学と医療の感染症の防止」(PDF)。疫学速報 36/2022。 2022 年 9 月 8 日。
  20. ^ Karakonstantis S, Rousaki M, Kritsotakis EI (2022年5月). 「セフィデロコル：耐性、異種耐性、および生体内耐性発現のメカニズムに関する系統的レビュー」.抗生物質. 11 (6): 723. doi : 10.3390/antibiotics11060723 . PMC 9220290. PMID  35740130 . 
  21. ^ 佐藤 剛志、山脇 功（2019年11月）. 「セフィデロコール：新規シデロフォアセファロスポリンの発見、化学、および生体内プロファイル」.臨床感染症. 69 (Suppl 7): S538 – S543 . doi :10.1093/cid/ciz826. PMC 6853759. PMID 31724047  .  
  22. ^ Matthews-King A (2018年10月26日). 「抗生物質『トロイの木馬』が世界的な医療危機を引き起こすスーパーバグを倒せる可能性、試験で判明」The Independent . 2018年10月26日閲覧。
  23. ^ Newey S (2018年10月26日). 「新たな『トロイの木馬』薬が抗生物質耐性菌に有効であることが証明される」The Telegraph . ISSN  0307-1235 . 2018年10月26日閲覧。
  24. ^ Simpson DH, Scott P (2017). 「抗菌性金属薬」. Lo KK (編).無機および有機金属遷移金属錯体と生体分子および生細胞. エルゼビア. ISBN 978-0-12-803887-1。
  25. ^ 最所雄三、勝部毅、白澤聡、深瀬浩、島田淳（2018年3月）. 「グラム陰性菌に対する新規シデロフォアセファロスポリンであるセフィデロコールの健常者における薬物動態、安全性および忍容性」.抗菌薬と化学療法. 62 (3) e02163-17: 1– 12. doi :10.1128/AAC.02163-17. PMC 5826143. PMID  29311072 . 
  26. ^ 伊藤 明、西川 剛、松本 聡、吉澤 秀、佐藤 剛、中村 亮、他 (2016年12月). 「シデロフォアセファロスポリンセフィデロコールは、緑膿菌に対する抗菌活性のために第二鉄トランスポーターシステムを利用する」.抗菌剤と化学療法. 60 (12): 7396– 7401. doi :10.1128/AAC.01405-16. PMC 5119021. PMID 27736756  . 
  27. ^ Principe L, Lupia T, Andriani L, Campanile F, Carcione D, Corcione S, 他 (2022年4月). 「新規抗グラム陰性抗生物質の微生物学的、臨床的、およびPK/PD特性：β-ラクタム/β-ラクタマーゼ阻害剤の併用とセフィデロール - 臨床医のための包括的ガイド」. Pharmaceuticals . 15 (4): 463. doi : 10.3390/ph15040463 . PMC 9028825. PMID  35455461 . 
  28. ^ エル・ラバビディRM、リスクJG（2020年12月）。 「セフィデロコル：シデロフォアのセファロスポリン」。薬物療法の歴史。54 (12): 1215–1231。土井:10.1177/1060028020929988。PMID  32522005。S2CID 219586396  。
  29. ^ Babich S, Cojutti PG, Gatti M, Pea F, Di Bella S, Monticelli J (2025年6月). 「NDM産生Klebsiella pneumoniae耳乳突炎の治療において、エラストマーポンプによるセフィデロール24時間持続注入が積極的なPK/PD目標達成に有効か」JAC-Antimicrobial Resistance . 7 (3) dlaf066. doi :10.1093/jacamr/dlaf066. PMC 12050970 . PMID  40330116. 
  30. ^ Hackel MA, Tsuji M, Yamano Y, Echols R, Karlowsky JA, Sahm DF (2019年8月). 「鉄除去陽イオン調整ミュラーヒントンブロスを用いた新規シデロフォアセファロスポリン（セフィデロコール）のブロス微量希釈法MICの再現性」.診断微生物学および感染症. 94 (4): 321– 325. doi : 10.1016/j.diagmicrobio.2019.03.003 . PMID  31029489.
  31. ^ 欧州抗菌薬感受性試験委員会。EUCASTセフィデロコールの微量液体希釈法試験に関するガイダンス文書。2024年。https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Guidance_documents/Cefiderocol_MIC_testing_EUCAST_guidance_document_January_2024.pdf

さらに読む

  • 「セフィデロコール」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
  • 「セフィデロール硫酸トシル酸塩」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。2021年11月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  • ClinicalTrials.govの「複雑性尿路感染症における静脈内セフィデロコール（S-649266）とイミペネム/シラスタチンの有効性と安全性に関する試験（APEKS-cUTI）」の臨床試験番号NCT02321800
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cefiderocol&oldid=1306019229"