細胞カプセル化

細胞カプセル化は、組織工学分野における移植片拒絶反応の解決策となり得る。細胞マイクロカプセル化技術は、細胞を高分子半透膜内に固定化する。これにより、細胞代謝に不可欠な酸素、栄養素、成長因子などの分子の流入と、老廃物や治療用タンパク質の外部への拡散といった分子の双方向拡散が可能となる。同時に、膜の半透性は、免疫細胞や抗体がカプセル化された細胞を外来侵入物と見なして破壊するのを防ぐ。一方、単一細胞ナノカプセル化（SCNE）は、個々の生細胞の周囲にナノメートル単位のシェルを形成する。[1]

細胞のカプセル化により、臓器移植後の副作用を抑えるために 免疫抑制剤を長期使用する必要性が減る可能性がある。

細胞のマイクロカプセル化を示す概略図。
細胞のマイクロカプセル化を示す模式図

歴史

1933年、ヴィンチェンツォ・ビシェリエは細胞をポリマー膜で包むという最初の試みを行いました。彼は、ポリマー構造内の腫瘍細胞を豚の腹腔内に移植すると、免疫系による拒絶反応を受けることなく長期間生存できることを実証しました。[2]

30年後の1964年、細胞を超薄ポリマー膜マイクロカプセルに封入して免疫保護を行うというアイデアが、トーマス・チャンによって提唱され、このバイオカプセル化の概念を定義するために「人工細胞」という用語を導入しました。[3]彼は、滴下法で作製されたこれらの人工細胞は、カプセル化された細胞を免疫拒絶から保護するだけでなく、高い表面積対体積比を実現し、酸素と栄養素の物質移動を良好にすると示唆しました。[3] 20年後、このアプローチは、異種移植膵島細胞 を固定化するアルギン酸-ポリリジン-アルギン酸（APA）マイクロカプセルが開発され、小動物モデルで実用化されました。[4]この研究では、これらのマイクロカプセル化された膵島を糖尿病ラットに移植すると、細胞は数週間にわたって生存し、血糖値を制御できることが実証されました。カプセル化細胞を用いたヒト臨床試験は1998年に実施されました。[5] [6] [7]抗腫瘍プロドラッグを局所的に活性化するシトクロムP450酵素を発現するカプセル化細胞が、進行性切除不能膵臓がんの臨床試験に使用されました。従来の対照群と比較して、生存期間が約2倍に延長することが示されました。

組織工学および再生医療のツールとしての細胞マイクロカプセル化

治療薬を患部に注入するだけで済むのであれば、なぜ細胞をカプセル化する技術が必要なのかという疑問が生じるかもしれません。その重要な理由は、カプセル化された細胞が、移植部位において治療薬を長期間持続的に放出する源となるからです。細胞マイクロカプセル化技術のもう一つの利点は、ドナー細胞の入手が限られている場合でも、非ヒト細胞や遺伝子組み換え細胞をポリマーマトリックスに充填できることです。[8]マイクロカプセル化は、様々な組織や臓器に移植できるため、治療薬の局所、局所、経口投与に有用な技術です。治療部位への薬剤の長期送達には、これらの薬剤を充填した人工細胞を移植する方が、直接薬剤を投与するよりも費用対効果が高いでしょう。さらに、白血球抗原の種類に関わらず、複数の患者に同様の化学組成を持つ人工細胞を移植できる可能性も、コスト削減につながる可能性があります。[8]

細胞マイクロカプセル化技術の主要パラメータ

細胞マイクロカプセル化を臨床応用で成功させる可能性は、開発プロセス中に遭遇するいくつかの要件が最適化された場合にのみ実現できます。これには、機械的および化学的に安定した半透性マトリックスを形成するための適切な生体適合性ポリマーの使用、均一なサイズのマイクロカプセルの製造、カプセルを安定化するためにカプセル化ポリマーに架橋された適切な免疫適合性ポリカチオンの使用、状況に応じた適切な細胞タイプの選択などが含まれます。

生体材料

薬物送達システムや組織工学の開発においては、用途に応じて最適な生体材料を使用することが極めて重要です。アルギン酸ポリマーは、その早期発見、入手の容易さ、そして低コストから非常に広く使用されていますが、硫酸セルロース、コラーゲン、キトサン、ゼラチン、アガロースといった他の材料も利用されてきました。

アルギン酸

いくつかの研究グループが、細胞マイクロカプセル化に最適な生体材料の開発を目指し、様々な天然および合成ポリマーを広範囲に研究してきました。[9] [10]アルギン酸は、その豊富な存在量、優れた生体適合性、生分解性から、細胞マイクロカプセル化に最適な生体材料と考えられており、その研究は広く行われてきました 。アルギン酸は、海藻や細菌から抽出できる天然ポリマーであり[11]、単離源に応じて様々な組成が存在します。[11]

アルギン酸塩は、あらゆる批判から逃れられるわけではない。高M含有量のアルギン酸塩は炎症反応[12] [13]や異常な細胞増殖[14]を引き起こす可能性があると考える研究者もいる一方で、高G含有量のアルギン酸塩は、中G含有量のアルギン酸塩と比較して、さらに高い細胞過剰増殖[15] [16]や炎症反応を生体内で引き起こすことを実証した研究者もいる[17] [18] 。超純粋なアルギン酸塩でさえ、エンドトキシンやポリフェノールを 含んでいる可能性があり、結果として得られる細胞マイクロカプセルの生体適合性を損なう可能性がある[16] [19] [20] 。精製プロセスによって処理済みアルギン酸塩中のエンドトキシンとポリフェノールの含有量をうまく低減できたとしても、タンパク質含有量を低減することは困難であり[19]、精製プロセスによって生体材料の特性が変化する可能性があることがわかっている。[20]したがって、アルギン酸を臨床応用にうまく使用するには、アルギン酸からすべての汚染物質を除去するための効果的な精製プロセスを設計することが不可欠です。

アルギン酸の改質と機能化

研究者らは、生体適合性を高め、浸透圧膨潤に対する耐性を高めた、改変型アルギン酸塩を用いたアルギン酸マイクロカプセルの開発にも成功している。[21] [22] 膜生体材料の生体適合性を高めるもう一つのアプローチは、ペプチドやタンパク質分子を用いてカプセルの表面を修飾し、カプセル化された細胞の増殖と分化速度を制御することである。アミノ酸配列Arg-Gly-Asp（RGD）をアルギン酸ハイドロゲルに結合させる研究を精力的に行っているあるグループは、アルギン酸ゲルに結合したRGDの密度によって細胞の挙動を制御できることを実証した。筋芽細胞を担持し、RGDで機能化したアルギン酸マイクロ粒子は、担持された細胞の増殖と分化を制御することを可能にした。[23] [24] 臨床応用における細胞マイクロカプセルの使用を左右するもう一つの重要な要素は、適切な免疫適合性ポリカチオンを開発することである。このポリカチオンによって、高多孔質のアルギン酸ビーズをコーティングし、システムに安定性と免疫保護を与えることができる。[25] ポリ-L-リジンは最も一般的に使用されるポリカチオンですが、生体適合性が低いため、炎症細胞を誘引し、取り込まれた細胞の壊死を誘発するPLL配合マイクロカプセルの臨床使用は限定的です。[26]また、研究では、アルギン酸-PLL-アルギン酸（APA）マイクロカプセルは機械的安定性が低く、耐久性が短いことが示されています。そのため、いくつかの研究グループがPLLの代替品を模索し、ポリ-L-オルニチン[27]とポリ(メチレン-コ-グアニジン)塩酸塩[28]を用いて、細胞封入に適した高い機械的強度と制御された耐久性のあるマイクロカプセルを作製することで有望な結果を示しました。

いくつかのグループでは、細胞送達用途のアルギン酸キトサン（AC）マイクロカプセルを製造するために、PLLの潜在的な代替品として天然由来のポリカチオンであるキトサンの使用も研究した。 [29] [30]しかし、研究ではこのAC膜の安定性にも限界があることも示されており[31] [32]あるグループは、このアルギン酸キトサンマイクロカプセルをクチナシの果実から天然に存在するイリドイドグルコシドであるゲニピンで修飾して、ゲニピン架橋アルギン酸キトサン（GCAC）マイクロカプセルを形成すると、細胞を封入したマイクロカプセルの安定性を増強できることを実証した。[31]

アルギン酸キトサン (AC) マイクロカプセルの顕微鏡写真。
アルギン酸キトサン（AC）マイクロカプセルの顕微鏡写真

コラーゲン

ECMの主要タンパク質成分であるコラーゲンは、皮膚、軟骨、骨、血管、靭帯などの組織を支え、生体適合性、生分解性、細胞結合促進能といった特性から、組織工学におけるモデル骨格またはマトリックスとして考えられています。 [33]この特性により、キトサンはポリマー系内の細胞分布を制御することができます。そのため、動物組織から得られるI型コラーゲンは、現在、組織工学バイオマテリアルとして様々な用途で商業的に利用されています。[34]コラーゲンは神経修復[35]や膀胱工学にも使用されています。[28] 免疫原性によりコラーゲンの用途は制限されています。そのため、ゼラチンが代替材料として検討されてきました。[36]

ゼラチン

ゼラチンはコラーゲンの変性から作られ、生分解性、生体適合性、生理的環境における非免疫原性、容易な加工性など多くの望ましい特性を持つため、このポリマーは組織工学用途に適しています。 [37]皮膚、骨、軟骨の組織工学に使用され、商業的には皮膚代替物として使用されています。[38]

キトサン

キトサンは、β-(1-4)結合したD-グルコサミン（脱アセチル化単位）とN-アセチル-D-グルコサミン（アセチル化単位）がランダムに分布した多糖類です。キチンのN-脱アセチル化によって生成され、薬物送達[39]、空間充填インプラント[40]、創傷被覆材[41 ]など、様々な用途に使用されています。しかし、このポリマーの欠点の一つは機械的特性が弱いことです。そのため、細胞カプセル化用途では、コラーゲンなどの他のポリマーと組み合わせることで、より機械的特性の高いポリマーを形成することがよくあります。[42]

アガロース

アガロースは、細胞のナノカプセル化に使用される海藻由来の多糖類であり 、細胞/アガロース懸濁液[43]は、 調製中に温度を下げることでマイクロビーズを形成するように改変することができる。[44]しかし、このようにして得られたマイクロビーズの1つの欠点は、カプセルの形成後に 細胞がポリマーマトリックス壁を突き抜ける可能性があることである。

硫酸セルロース

セルロース硫酸塩は綿から得られ、適切に処理すれば、細胞を浮遊させる生体適合性基剤として使用できます。ポリアニオン性セルロース硫酸塩溶液を第2のポリカチオン性溶液（例：pDADMAC）に浸すと、2つのポリイオン間のゲル化により、浮遊細胞の周囲に半透膜が形成されます。哺乳類細胞株と細菌細胞はどちらも生存能力を維持し、カプセル膜内で複製を続け、カプセルを満たします。そのため、他のカプセル化材料とは異なり、このカプセルは細胞を増殖させ、ミニバイオリアクターのように機能します。この材料の生体適合性は、細胞充填カプセル自体を移植用として使用した研究、および単離されたカプセル材料を使用した研究における観察によって実証されています。[45]硫酸セルロースから作られたカプセルは、ヒトと動物の両方における臨床試験および前臨床試験において、主に抗がん治療薬として、また遺伝子治療や抗体療法への応用の可能性も模索され、安全性と有効性を示しながら効果的に使用されてきました。[5] [46] [47 ] [48] [49]硫酸セルロースを用いることで、カプセル化された細胞を医薬品として大規模に製造することが可能となり、適正製造基準（cGMP）を満たすことが可能になりました。これは2007年にオーストリアノバ社によって達成されました。[50]

生体適合性

生体適合性という固有の特性を持つ理想的な高品質生体材料の使用は、この技術の長期的な効率を左右する最も重要な要素です。細胞カプセル化に理想的な生体材料は、完全な生体適合性を備え、宿主の免疫反応を誘発せず、細胞の恒常性を阻害せず、高い細胞生存率を確保できるものでなければなりません。[51]しかし、大きな制約の一つは、様々な生体材料を再現できないこと、そして生体材料とマイクロカプセル化システムの化学的性質と生体機能性をより深く理解する必要があることです。[43]いくつかの研究では、これらの細胞を含む微粒子の表面改質によって、カプセル化された 細胞の成長と分化を制御できることが実証されています。[43] [52] [53]

ある研究では、マイクロカプセルと周囲の組織との界面反応、ひいては送達システムの生体適合性を予測する手段として、マイクロカプセルの電荷を測定するゼータ電位の使用を提案した。 [54]

マイクロカプセルの透過性

半透膜を備えたデバイスを開発する際に確立しなければならない基本的な基準は、分子の出入りに関してデバイスの透過性を調整することである。[55] [56]細胞マイクロカプセルは均一な厚さで設計され、細胞の生存に必要な分子がカプセルに入る速度と、治療薬や老廃物がカプセル膜から出る速度の両方を制御できることが不可欠である。充填された細胞の免疫保護は、カプセル化膜の透過性に取り組む際に念頭に置かなければならない重要な問題である。なぜなら、免疫細胞だけでなく、抗体やサイトカインもマイクロカプセルへの侵入を防ぐ必要があるからであり、これは実際には生体膜の孔サイズに依存するからである。[56]

異なる細胞タイプは異なる代謝要件を有するため、膜に封入される細胞タイプに応じて膜の透過性を最適化する必要があることが示されている。[57]いくつかのグループが細胞マイクロカプセルの膜透過性の研究に専念しており[52] [53] [58]、酸素などの特定の必須元素の透過性の役割は実証されているものの[59] 、各細胞タイプの透過性要件はまだ決定されていない。

クエン酸ナトリウムは、細胞をカプセル化した後のアルギン酸ビーズの分解に使用されます。[60]細胞の生存率を判定するため、またはさらなる実験を行うために、約25mMの濃度でアルギン酸ビーズを溶解し、遠心分離機で遠心分離することでクエン酸ナトリウムを除去し、細胞を回収します。

機械的強度と耐久性

栄養素や老廃物の交換時などの物理的および浸透圧ストレスに耐えるために、マイクロカプセルには十分な膜強度（機械的安定性）があることが不可欠です。マイクロカプセルは十分に強く、移植時に破裂してはなりません。破裂すると、カプセル化された細胞の免疫拒絶につながる可能性があります。 [56]たとえば、異種移植の場合、同種移植と比較して、よりタイトで安定した膜が必要になります。また、胆汁酸塩加水分解酵素（BSH）を過剰産生する活性ラクトバチルスプランタラム 80 細胞を充填した APA マイクロカプセルを経口送達用途の模擬胃腸管モデルで使用する可能性を調査しているときに、マイクロカプセルの機械的完全性と形状を評価しました。APA マイクロカプセルは、生きた細菌細胞の経口送達に使用できる可能性があることが示されました。[61]しかし、さらなる研究により、経口送達用途では、GCACマイクロカプセルはAPAマイクロカプセルと比較して高い機械的安定性を有することが証明された。[62] Martoniらは、血清コレステロールを低下させるために経口摂取する細菌充填カプセルの実験を行っていた。カプセルは、ヒトの消化管をシミュレートした一連の容器にポンプで送られ、カプセルが体内でどの程度生存するかを調べた。細胞マイクロカプセル化に使用する生体材料の機械的特性に関する広範な研究は、製造中のマイクロカプセルの耐久性を決定するために必要であり、特に長期間にわたる治療製品の持続放出が求められる生体内用途では必要である。 van der Wijngaartら[58]は、機械的強度を高めるために、細胞の周りに固体だが透過性のあるシェルを移植した。

消化管通過シミュレーション中のAPAマイクロカプセルの完全性と形態変化の図解。(a) 胃通過前。(b) 胃通過後（60分）。(c) 胃通過後（60分）および腸管通過（10時間）。マイクロカプセルサイズ：(a) 608 ± 36 μm (b) 544 ± 40 μm (c) 725 ± 55 μm。
消化管通過シミュレーション中のAPAマイクロカプセルの完全性と形態変化の図解。(a) 胃通過前。(b) 胃通過後（60分後）。(c) 胃通過後（60分後）および腸管通過（10時間後）。マイクロカプセルサイズ：(a) 608 ± 36 μm (b) 544 ± 40 μm (c) 725 ± 55 μm。Martoni et al. (2007)より。

クエン酸ナトリウムは、細胞をカプセル化した後のアルギン酸ビーズの分解に使用されます。[60]細胞の生存率を判定するため、またはさらなる実験を行うために、約25mMの濃度でアルギン酸ビーズを溶解し、遠心分離機で遠心分離することでクエン酸ナトリウムを除去し、細胞を回収します。

マイクロカプセルの機械的特性を試験する方法

  • レオメーター[63]は、
    • せん断速度
    • せん断強度
    • 粘稠度係数
    • 流動挙動指数
  • 粘度計- せん断強度試験

マイクロカプセル生成

マイクロ流体工学

液滴ベースのマイクロ流体工学は、再現性のあるサイズの微粒子を生成するために使用することができます。[58]

  • アルギン酸溶液の操作によりマイクロカプセルを作成

エレクトロスプレーテクニック

エレクトロスプレー法は、アルギン酸溶液を針を通して注入することでアルギン酸球を生成する方法です。針に取り付けられたクランプによって供給される高電圧源を用いて電位を発生させ、アルギン酸を針の先端からアースを含む溶液に落とします。生成されたカプセルは架橋溶液として塩化カルシウムを使用し、この溶液に落ちて約30分後に硬化します。針からは電荷と表面張力によってビーズが形成されます。[63]

  • ビーズのサイズ依存性
    • 針から塩化カルシウム溶液までの装置の高さの変更
    • 針のクランプの電圧変化
    • アルギン酸濃度の変化

マイクロカプセルのサイズ

マイクロカプセルの直径は、細胞マイクロカプセルに対する免疫反応とカプセル膜を介した物質輸送の両方に影響を与える重要な要素です。研究によると、小さなカプセルに対する細胞反応は、大きなカプセルに比べてはるかに小さいことが示されています[64]。一般的に、細胞を封入したマイクロカプセルの直径は、半透膜を介した効率的な拡散を可能にするために、350～450μmの範囲であるべきです[65] [66] 。

細胞の選択

この技術に選ばれる細胞の種類は、細胞マイクロカプセルの目的の用途によって決まる。カプセルに入れられる細胞は、患者由来のもの（自己細胞）、他のドナー由来のもの（同種細胞）、または他の種由来のもの（異種細胞）とすることができる。[67]マイクロカプセル化療法における自己細胞の使用は、これらの細胞の入手可能性によって制限され、異種細胞は容易に入手可能であっても、特に豚の内因性レトロウイルスなどのウイルスが患者に伝染する危険性があるため、臨床応用が制限される。[68]多くの議論の末、いくつかのグループは、研究では異種細胞ではなく同種細胞を使用すべきだと結論付けた。[69]用途によっては、細胞を遺伝子操作して必要なタンパク質を発現させることができる。[70]しかし、これらの細胞の種類を使用する前に、発現した遺伝子の安全性と安定性を検証するための十分な研究を実施する必要がある。

この技術は、カプセルに充填された細胞の免疫原性が高いため、臨床試験の承認を受けていません。細胞はサイトカインを分泌し、カプセル周辺の移植部位に重度の炎症反応を引き起こし、その結果、カプセル化された細胞の生存率が低下します。 [16] [71]研究されている有望なアプローチの1つは、細胞を充填したマイクロカプセルの投与によって生じる免疫反応を軽減するために抗炎症薬を投与することです。[72] [73]現在、広範な研究の焦点となっているもう1つのアプローチは、移植後の患者の免疫反応を軽減することを目的として、長期的な細胞マイクロカプセル化および細胞治療の用途に間葉系幹細胞などの幹細胞を使用することです。 [74]マイクロカプセル化された細胞の長期生存性を損なうもう1つの問題は、最終的にシステム全体を埋め尽くし、カプセルの半透膜を越えた拡散効率の低下につながる、増殖の速い細胞株の使用です。 [70]この問題を解決するには、マイクロカプセル化手順後に増殖しない 筋芽細胞などの細胞型を使用することが考えられます。

非治療用途

プロバイオティクスは、その重要な健康効果のために、アイスクリームや粉ミルク、ヨーグルト、冷凍乳製品デザート、チーズなど多くの乳製品にますます使用されています。しかし、食品中のプロバイオティクス菌の生存率が低いことが、依然として大きな障害となっています。製品中のプロバイオティクスの生存率に大きく影響する要因としては、pH 、溶存酸素量、滴定酸度、保管温度、発酵乳製品微生物の種類と株、乳酸と酢酸の濃度などが挙げられます。 [75] [76] [77]国連食糧農業機関（FAO）と世界保健機関（WHO）によって設定された、プロバイオティクス添加健康食品とみなされるための基準では、製品には1グラムあたり少なくとも10 6 -10 7 cfuの生存可能なプロバイオティクス菌が含まれていなければなりません。[78]製造された製品の中で細菌細胞が安定して健全な状態を保ち、上部消化管を通過しながら十分に生存し、宿主の腸に到達したときにプラスの効果をもたらすことができることが必要である。[79]

細胞マイクロカプセル化技術は、乳製品の加工中に細菌の生存率を高め、消化管に標的を絞って送達するために、生きたプロバイオティクス細菌細胞をカプセル化するために食品業界でうまく応用されています。[80]

乳製品以外にも、マイクロカプセル化されたプロバイオティクスは、甘味料であるTheresweetTMなどの非乳製品にも使用されています。TheresweetTM自体は乳製品ではありませんが、カプセル化された乳酸菌を腸に 届けるための便利な媒体として使用することができます。

治療への応用

糖尿病

半透膜内に膵島細胞を封入したバイオ人工膵臓を糖尿病の治療に利用する可能性が、科学者らによって広く研究されている。これらの装置は、臓器提供者不足の問題を最終的に解決するだけでなく、免疫抑制剤の必要性をなくす可能性がある。マイクロカプセル化の使用は、膵島細胞を免疫拒絶から保護するとともに、動物細胞または遺伝子組み換えインスリン産生細胞の使用を可能にする。[81]これらの膵島を封入したマイクロカプセルの開発により、1型糖尿病患者が1日に数回行うインスリン注射の必要性をなくすことができると期待されている。[67]エドモントンプロトコルは、死体ドナーから採取したヒト膵島を移植するものであり、低血糖無自覚症を起こしやすい1型糖尿病患者の治療の改善を示している。[82]しかし、この技術が直面する2つの大きなハードルは、ドナー臓器の入手が限られていることと、患者の体内の免疫反応を防ぐための 免疫補助剤が必要であることです。

ランゲルハンス島をポリマーカプセル内に固定化するバイオ人工膵臓の開発に向けた研究が数多く行われてきました。この目的に向けた最初の試みは、1980年にLimらによって実証されました。この研究では、異種移植膵島細胞をアルギン酸ポリリジンマイクロカプセル内に封入し、数週間にわたり生体内で有意な結果を示しました。[4]これらのカプセル化された細胞の移植は、免疫抑制剤の使用を克服し、異種移植細胞の使用を可能にすることで、ドナー不足の問題を回避することが期待されています。

膵島マイクロカプセル化に用いられるポリマーとしては、アルギン酸塩[83]、キトサン[84] 、 ポリエチレングリコール（PEG）[85] 、アガロース[86] 、硫酸セルロースナトリウムおよび水不溶性ポリアクリレートがあり、アルギン酸塩およびPEGが一般的に用いられるポリマーである。この技術を用いたin vitro研究が成功を収めており、マイクロカプセル化されたヒト膵島を用いた臨床試験における重要な研究が行われている。2003年には、膵島細胞を含んだアルギン酸塩/PLOマイクロカプセルを用いたパイロット第1相臨床試験が、イタリア保健省の許可を得てペルージャ大学で実施された。[55]別の研究では、PEG化および低用量の免疫抑制剤シクロスポリンAの臨床応用の可能性が評価された。ノボセル社によって2005年に開始されたこの試験は、現在、皮下への膵島同種移植を含む臨床試験の第I/II相にあたる。[87]しかし、リビングセルテクノロジーズ社が免疫抑制剤を使用せずに移植された機能的な異種細胞が9.5年間生存したことを実証した、ヒト臨床試験に関する物議を醸す研究があります。 [88]しかし、この試験は国際異種移植協会からリスクが高く時期尚早であると厳しい批判を受けました。[89] しかし、臨床試験が進行中であるにもかかわらず、生体適合性や免疫保護など、いくつかの主要な問題を克服する必要があります。[90]

単離膵島（同種または異種由来）をカプセル化する代替法も検討されています。オーストリアノバ・シンガポールのセルロース硫酸ナトリウム技術を用いて膵島細胞株をカプセル化し、細胞が生存し、グルコースに反応してインスリンを放出することが実証されました。[91]前臨床研究では、カプセル化された細胞を移植することで、糖尿病ラットの血糖値を6ヶ月間にわたって回復させることができました。[92]

癌

細胞を封入したマイクロカプセルを数種類のがんの治療に用いることは、大きな可能性を示している。研究者らが行っているアプローチの一つは、遺伝子組み換えサイトカイン分泌細胞を封入したマイクロカプセルの移植である。その一例がCironeらによって実証された。マウスに移植された遺伝子組み換えIL-2サイトカイン分泌非自己マウス筋芽細胞は、腫瘍の成長を遅らせ、動物の生存率を上昇させた。[93]しかし、この治療の効果は、移植されたマイクロカプセルに対する免疫反応のため、短期間で終わった。がん抑制のもう一つのアプローチは、腫瘍の拡散につながる成長因子の放出を防ぐため、血管新生阻害剤を用いるものである。腫瘍細胞でアポトーシスを引き起こす抗血管新生薬であるエンドスタチンを分泌するように遺伝子組み換えされた異種細胞を充填したマイクロカプセルの移植の効果は、広範に研究されている。[94] [95]しかし、このマイクロカプセルの局所送達法は、腫瘍が多い患者や転移症例の治療には適しておらず、最近ではカプセルの全身移植に関する研究が行われています。[96] [97]

1998年、固形腫瘍の治療を目的に、遺伝子組み換えシトクロムP450を発現するネコ上皮細胞をセルロース硫酸塩ポリマーに封入したマウス膵臓がんモデルを用いた移植の効果が研究された。 [98]この手法により、酵素発現細胞を化学療法剤の活性化に応用することが初めて実証された。これらの結果に基づき、カプセル化された細胞治療製品であるNovaCapsが、膵臓がん患者の治療を目的とした第I相および第II相臨床試験で試験され[99] [100]、最近、欧州医薬品庁（EMEA）により欧州の希少疾病用医薬品に指定された。同じ製品を使用したさらなる第I/II相臨床試験で、最初の試験の結果が確認され、ステージIVの膵臓がん患者の生存期間が約2倍になることが示された。[101]硫酸セルロースを用いたこれらの試験すべてにおいて、明らかな抗腫瘍効果に加え、カプセルは良好な忍容性を示し、カプセルに対する免疫反応などの副作用は認められなかったことから、硫酸セルロースカプセルの生体適合性が実証された。ある患者では、カプセルはほぼ2年間留置されていたが、副作用は認められなかった。

これらの研究は、細胞マイクロカプセルが癌治療に有望な応用可能性を持っていることを示しています。[43]しかし、カプセル移植部位の周囲組織の炎症につながる免疫反応などの問題に対する解決策は、より多くの臨床試験が可能になる前に詳細に研究される必要があります。

心臓病

虚血性心疾患患者の心臓組織再生を可能にする効果的な方法の開発に向けて、数多くの研究が行われてきました。虚血性組織修復に関連する問題への新たな解決策として、幹細胞療法の利用が挙げられます。[102]しかし、この幹細胞療法が心機能に再生効果をもたらすメカニズムは、未だ解明されていません。細胞投与法については様々な方法が研究されていますが、移植後に心臓内に留まる細胞数の効率は依然として非常に低いのが現状です。この問題を克服する有望な方法として、細胞マイクロカプセル化療法が挙げられます。この治療法は、遊離幹細胞を心臓に注入する場合と比較して、より高い細胞留置率を示すことが示されています。[103]

細胞ベースのカプセル化技術の心臓再生への応用に対する影響を高めるもう一つの戦略は、血管新生を刺激し、損傷した虚血心臓の灌流を回復させる血管内皮増殖因子（VEGF）などの血管新生因子を分泌する能力を持つ遺伝子組み換え幹細胞を使用することである。 [104] [105]この例は、VEGFを発現する遺伝子組み換え異種CHO細胞をアルギン酸-ポリリジン-アルギン酸マイクロカプセルにカプセル化し、ラットの心筋に移植したZangらによる研究に示されている。[106]カプセル化によって細胞が免疫応答から3週間保護され、血管新生の増加により 心筋梗塞後の心臓組織の改善ももたらされることが観察された。

モノクローナル抗体療法

モノクローナル抗体を用いた治療は、現在、がんや炎症性疾患の治療に広く利用されています。科学者たちは、硫酸セルロース技術を用いて、抗体産生ハイブリドーマ細胞をカプセル化することに成功し、その後、カプセルから治療用抗体が放出されることを実証しました。[46] [47]ハイブリドーマ細胞を封入したカプセルは、前臨床研究においてマウスレトロウイルスFrCasEに対する中和抗体を送達するために使用され、疾患の予防に成功しました。

その他の条件

カプセル化療法は、特に生物由来のタンパク質の欠乏を伴う疾患をはじめとする、その他多くの疾患を対象としている。最も成功している方法の1つは、透析装置と同様に機能する体外装置であるが、血液が注入されたチューブの半透性部分の周囲にブタ肝細胞のリザーバーが設けられている。 [107]この装置は、重度の肝不全 患者の血液から毒素を除去できる。現在も開発中の用途としては、筋萎縮性側索硬化症（ALS）やハンチントン病の治療のための繊毛由来神経栄養因子、パーキンソン病のグリア由来神経栄養因子、貧血のエリスロポエチン、小人症のHGHを産生する細胞などがある。[108]さらに、血友病、ゴーシェ病、一部のムコ多糖体疾患などの単一遺伝子疾患も、患者に欠けているタンパク質を発現するカプセル化細胞の標的となる可能性がある。

参考文献

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