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| 臨床データ | |
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| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
| ATCコード |
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| 薬物動態データ | |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別物質 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| UNII |
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| KEGG |
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| ChEMBL |
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| CompToxダッシュボード （EPA） |
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| ECHA情報カード | 100.000.048 |
| 化学的および物理的データ | |
| 化学式 | C 19 H 17 N 3 O 4 S 2 |
| モル質量 | 415.48 g·mol |
| 3Dモデル ( JSmol ) |
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| （確認） | |
セファロリジン（またはセファロリジン）は、抗生物質セファロスポリンCの第一世代半合成誘導体です。ペニシリンと同様に、 βラクタム系抗生物質です。その化学構造には、セフェム、カルボキシル基、 およびピリジニウム環が含まれています
セファロリジンは主に獣医学の分野で用いられています。セファロスポリン系薬剤の中では、両性イオンとして存在するという点で独特です。[体内では未検証]
歴史
1948年にセファロスポリンP、N、Cが発見されて以来、セファロスポリンの抗生物質作用と誘導体合成の可能性について多くの研究が行われてきました。セファロスポリンCの加水分解、7-アミノセファロスポラン酸の単離、および側鎖の付加により、様々な半合成セファロスポリンの製造が可能になりました。1962年には、セファロチンとセファロリジンが導入されました。[1]
セファロリジンは筋肉内投与で耐性があり、セファロチンよりも血中濃度が高く持続的であったため、一時的に人気がありました。しかし、タンパク質に結合する程度はセファロチンよりはるかに低いです。また、経口投与後の吸収が悪いため、特に1970年代に第二世代のセファロスポリンが導入されて以来、この薬のヒトへの使用は急速に減少しました。[1]今日では、獣医診療において、ペニシリン耐性およびペニシリン感受性の黄色ブドウ球菌、大腸菌、化膿レンサ球菌、肺炎レンサ球菌、枯草菌、クレブシエラ菌、ジフテリア菌、サルモネラ菌、赤痢菌による軽度から重度の細菌感染症の治療によく使用されています。 [2]セファロスポリン研究への関心は、セファロリジンのいくつかの珍しい特性によってもたらされました。この抗生物質は、哺乳類の腎臓からほとんど、あるいは全く排泄されないという点で、他の様々なセファロスポリン系抗生物質や構造的に類似したペニシリン系抗生物質とは大きく異なります。しかしながら、セファロリジンは、パラアミノ馬尿酸（PAH）を含む有機アニオンの排泄を担うネフロンの一部である近位尿細管に対して強い細胞毒性を示します。また、様々なペニシリン系およびセファロスポリン系抗生物質も同様です。セファロリジンの細胞毒性は、プロベネシドや、ほぼ無毒性のセファロチンを含む他のいくつかの有機アニオン輸送阻害剤によって完全に阻害されます。[3]
構造と反応性
セファロリジンは、ピリジニウム-1-イルメチル基と2-チエニルアセトアミド基を側鎖に持つセファロスポリン化合物です。すべてのセファロスポリン誘導体の分子核は、A3-7-アミノセファロスポラン酸です。β-ラクタム環周辺の立体配座はペニシリンの分子核と非常に類似していますが、ジヒドロチアジン環とチアゾリジン環の環外カルボキシル基の立体配座は異なります。[4]
合成
セファロリジンは、セファロチンとピリジンから脱アセチル化によって合成できます。これは、セファロチン、チオシアン酸塩、ピリジン、リン酸の混合水溶液を数時間加熱することで行えます。冷却後、水で希釈し、鉱酸でpHを調整すると、セファロリジンチオシアン酸塩が沈殿します。これはpH調整またはイオン交換樹脂との相互作用によって精製され、セファロリジンに変換できます。[5]
セファロリジンの臨床使用
1970年代以前、セファロリジンは尿路感染症の患者の治療に使用されていました。また、様々な下気道感染症の治療にも効果的に使用されてきました。セファロリジンは肺炎球菌性肺炎の治療に非常に効果的でした。ブドウ球菌性および連鎖球菌性感染症においても、臨床的および細菌学的に高い治療効果を示しています。[6]
動態
吸収
セファロリジンは筋肉内注射後容易に吸収されますが、消化管からの吸収は不良です。[7]
分布
排泄経路としては胆汁中排泄が主です。血清濃度が24μg/mLの場合、胆汁中濃度は10μg/mLです。脊髄液中のセファロリジン濃度は、血液および血清中の濃度の6～12%です。セファロリジンは肝臓、胃壁、肺、脾臓によく分布し、注射後1時間で新鮮創傷にも認められます。創傷内の濃度は、創傷の経過時間が長くなるにつれて低下します。しかし、この薬剤は脳脊髄液への浸透性が低く、大脳皮質でははるかに少量しか認められません。[7]
妊娠
セファロリジンを妊婦に投与すると、薬は胎盤を通過します。セファロリジンの濃度は、分娩後22時間まで新生児の血清中で測定され、母体血清中の濃度の54%に達することがあります。1gを筋肉内投与すると、 4時間後に臍帯血中でピークに達します。羊水中では、濃度が抗菌効果に達するまでに約3時間かかります。[6]
代謝と排泄
尿検体では、セファロリジン以外の微生物学的に活性な代謝物は存在せず、セファロリジンは未変化体として排泄されることが示されました。腎クリアランスは146～280 ml/分、血漿クリアランスは167 ml/分/1.73 m²、腎クリアランスは125 ml/分/1.73 m²と報告されています。血清半減期は1.1～1.5時間、分布容積は16リットルと報告されています。[7]
薬物動態
適切なデータが公表されていないため、薬物動態解析は不可能です。物理化学的性質は他のセファロスポリンとほぼ同じであるため、薬物動態は同等です。[7]
副作用
毒性
セファロリジンは、基底外側膜に存在する有機アニオントランスポーター（OAT）を介して近位尿細管細胞に血液から能動的に取り込まれるため、ヒトにおいて腎障害を引き起こす可能性がある。有機アニオンは、近位尿細管細胞から一方向の細胞透過輸送によって分泌される。有機アニオンは、基底外側膜を介して血液から細胞に取り込まれ、刷子縁膜を介して尿細管液に排出される。[8]セファロリジンはOAT1の基質であるため、腎皮質を形成する近位尿細管細胞に輸送される。[9]しかし、この薬剤は両性イオンであるため、管腔膜を容易に通過することができない。この化合物のカチオン基（ピリジニウム環）が膜を介した排出を阻害すると考えられる。[9] [10]その結果、腎臓の腎皮質にセファロリジンが蓄積し、尿細管のS2セグメントに損傷と壊死を引き起こす。[8] [9]しかし、セファロリジンの血清濃度が20～80μg/mLに維持されていれば、腎機能に悪影響はありません。[11]
代謝
セファロリジンは代謝を受けることなく尿中に排泄されます。[12] 腎臓における有機イオン輸送を阻害します。このプロセスに先立って脂質過酸化が起こります。その後、反応中間体、フリーラジカルの形成、脂質過酸化の刺激など、複数の事象が組み合わさって細胞膜とミトコンドリアの過酸化障害を引き起こすと考えられます。シトクロムP-450による代謝活性化、化学的再配置、還元的活性化、あるいはこれらすべての作用が関与しているかどうかはまだ明らかではありません。[9]
セファロリジンの毒性を引き起こす作用機序に関する仮説は次のとおりです。
- 反応性代謝物は、シトクロムP-450によって形成されるか、β-ラクタム環の不安定化によって生じる。薬物の代謝活性化はシトクロムP-450を介して起こり、反応性代謝物を生成する可能性がある。この仮説は、毒性を低下させるCYP450阻害剤や、毒性を増強させるモノオキシゲナーゼ誘導剤の作用に基づいている。また、不安定なβ-ラクタム環によって反応性中間体が形成される可能性もある。[9]セファロリジンのピリジニウム側鎖は、化合物のコアとの結合が不安定である（他のセファロスポリンと比較して）。この側鎖が脱離すると、分子内電子移動によってβ-ラクタム環が不安定化する。[13]このように、脱離基は反応性生成物を生成する。
- 脂質過酸化と酸化ストレスはどちらも膜損傷を引き起こす可能性があります。脂質過酸化と酸化ストレスは、マロンジアルデヒドなどの脂質過酸化生成物が検出されることで発生します。還元型グルタチオン（GSH）とNADPHは両方とも枯渇します。その結果、GSSGはGSHに還元できなくなります。酸化ストレスが軽減されないため、毒性が増大します。さらに、セレンまたはトコフェロールの欠乏によって腎毒性が増強されます。ピリジニウム側鎖は、酸化還元サイクルにおいて還元型NADPと相互作用します。スーパーオキシドアニオンラジカルとヒドロキシルラジカルが生成され、脂質過酸化がセファロリジンの毒性の原因となる可能性があることが示唆されています。[9] [13]
- ミトコンドリアおよび細胞内呼吸プロセスの損傷、ならびにミトコンドリア呼吸の低下は、腎毒性を引き起こす可能性があります。前述の損傷は、セファロスポリンへの曝露後に検出されています。[9] β-ラクタム系抗生物質は、内膜の代謝基質キャリアを攻撃することでミトコンドリアを損傷します。 [13]呼吸器毒性は、ミトコンドリアの陰イオン基質キャリアの不活性化によって引き起こされます。[8]
セファロリジンによる腎障害の症状
セファロリジンによって引き起こされる症状には、無症候性、酵素尿、タンパク尿、尿細管壊死、血中尿素濃度の上昇、貧血、血中水素イオン濃度の上昇、疲労、血圧の上昇、血中電解質濃度の上昇、腎機能障害、腎障害、体水分バランスの障害、電解質バランスの障害などがあります。[14]
セファロリジンによる合併症
セファロリジンの使用によって引き起こされる合併症には、発作、昏睡、慢性腎不全、急性腎不全、死亡などがある。[14]
セファロリジンによる腎障害の治療
腎臓の損傷は、体内の毒素を除去し、腎機能をモニタリング・サポート（必要に応じて透析）、そして重症の場合は腎移植によって治療できます。急性期の支持療法は、水分、電解質、高血圧の管理によって行われます。長期的な管理には、腎機能のモニタリング、高血圧の綿密な管理が含まれます。さらに、食事管理には、タンパク質とナトリウムの管理、十分な水分補給、リン酸塩とカリウムの制限が含まれます。慢性腎不全の場合、食事管理には、エリスロポエチン作動薬（慢性腎不全には貧血が伴うため）、リン吸着薬（高リン血症の場合）、カルシウムサプリメント、ビタミンDサプリメント、重炭酸ナトリウム（酸塩基平衡異常の改善のため）も含まれます。[14]
参考文献
- ^ ab Mason IS, Kietzmann M (1999). 「セファロスポリン - 獣医皮膚科における臨床使用の薬理学的根拠」. Veterinary Dermatology . 10 (3): 187–92 . doi :10.1046/j.1365-3164.1999.00183.x. PMID 34644916
- ^ Chaudhary RK, Srivastava AK (1989). 「子牛におけるセファロリジンの分布と投与計画」. Veterinary Research Communications . 13 (4): 325–9 . doi :10.1007/BF00420839. PMID 2781723. S2CID 11295967.
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