化学免疫療法

化学免疫療法は、化学療法と免疫療法を組み合わせたものです。化学療法では、様々な薬剤を用いてがん細胞を死滅させたり、その増殖を遅らせたりします。一方、免疫療法では、免疫系のがんに対する抵抗力を刺激したり、回復させたりする治療法を用います。[ 1 ] B細胞性非ホジキンリンパ腫に対する一般的な化学免疫療法レジメンは、CHOPとリツキシマブの併用療法（CHOP-R）です。

がん治療は、生存率を向上させるために様々な治療法を組み合わせる方向に進歩してきました。手術と放射線療法は特定の部位のがんを抑制するために用いられ、全身療法（化学療法、内分泌療法、分子標的療法、ビスフォスフォネートなど）は、広範囲に広がったがんや原発巣から転移したがんを管理するために用いられます。[ 2 ]相補的な効果を持つ複数の薬剤を含む、複数の治療法を組み合わせることが一般的になっています。このアプローチは、5年生存率を向上させ、腫瘍の再発を遅らせること が示されています。

化学療法

1900年代初頭、ドイツの化学者パウル・エールリッヒは感染症の治療薬の開発に着手し、化学物質を用いて病気を治療する「化学療法」という用語を導入しました。彼はまた、動物モデルを用いてこれらの化学物質の有効性を試験した最初の人物でもあり、抗がん剤開発を大きく前進させました。[ 3 ]第二次世界大戦中、新薬開発のために国立がん化学療法サービスセンターが設立されました。[ 4 ]急性小児白血病と進行性ホジキン病の治療における成功により、抗腫瘍化学物質のスクリーニングが増加しました。複数の薬剤を組み合わせることで治療成績が向上することが発見されました。当初、化学物質が癌細胞を死滅させ、癌に特化した治療法につながるという考えは、実現不可能と考えられていました。

免疫療法

現在テキサス大学MDアンダーソンがんセンターに所属するジェームズ・アリソンは、免疫療法の先駆者でした。彼はCTLA-4がT細胞の攻撃を完全に阻害することを発見し、CTLA-4を阻害することで免疫系を活性化させ、がんと闘えるという仮説を立てました。当初、彼のアイデアは懐疑的な見方をされましたが、彼は研究を続け、マウスでその有効性を証明しました。その後の臨床試験では、抗CTLA-4抗体が転移性黒色腫患者の生存期間を4か月延長できることが示され、抗PD-1抗体も抗腫瘍効果を示しました。[ 5 ]それ以来、免疫系をがん治療に利用するという考えは広く知られるようになりました。

しかし、腫瘍と免疫系の相互作用により、腫瘍に対する免疫応答を抑制する複数の制御および免疫回避機構が作り出されます。制御性T細胞（Treg）、インターロイキン-17を産生するTヘルパー細胞、骨髄由来抑制細胞（MDSC）、腫瘍関連マクロファージ（TAM）などの様々な免疫細胞が腫瘍の増殖を促進し、免疫応答を阻害します。さらに、腫瘍微小環境は、抑制性サイトカイン（TGF-β、TNF、IL-10 ）の高レベル化、免疫チェックポイント分子（ PD-L1、B7-H4 ）の発現、および抗原処理と提示に必要な腫瘍抗原の喪失など、腫瘍が免疫系を回避するのに役立つその他の変化によって、抗腫瘍免疫応答をさらに抑制します。[ 3 ]

化学療法と免疫療法のクロストーク

化学療法は、用量依存的に骨髄における免疫細胞の産生を抑制するため、しばしば免疫抑制作用を持つと考えられています。これは、化学療法が免疫療法と相反する可能性があることを示唆しています。しかし、特定の化学療法薬は、特定の条件下で腫瘍に対する免疫反応を増強し、免疫療法の有効性を高めることが研究で示されています。[ 6 ]

化学療法は、主に2つの方法で腫瘍免疫を高めることができます。(a)免疫原性細胞死によって癌細胞を死滅させること、(b) 腫瘍環境における癌細胞と正常細胞の両方に作用することです。しかしながら、多くの化学療法は、リンパ球減少症を引き起こしたり、リンパ球機能を損なったりすることで、免疫系を抑制することもあります。免疫療法と化学療法を併用することで、体全体の環境と腫瘍局所の微小環境を変化させ、免疫寛容と抑制経路を阻害する可能性があります。[ 3 ]

臨床例

がん治療における化学免疫療法の成功例はいくつかあります。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の標準治療には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（CHOP）療法が含まれます。CD20 B細胞抗原を標的とするモノクローナル抗体であるリツキシマブをCHOP療法に追加することで、高齢患者における完全奏効率が向上し、無イベント生存率および全生存率が延長することが示されており、毒性を著しく増加させることもありません。[ 7 ]

HER2過剰発現を伴う転移性乳がんにおいても、化学免疫療法は良好な結果を示しています。成長因子受容体HER2をコードするHER2遺伝子は、乳がんの25～30%で過剰発現しており、腫瘍の悪性度を高めます。HER2に対するモノクローナル抗体であるトラスツズマブを化学療法に追加することで、臨床試験において、病勢進行までの期間の延長、奏効率の向上、奏効期間の延長、1年死亡率の低下、全生存率の改善、死亡リスクの20%低下が実証されています。これは、HER2陽性転移性乳がんに対する第一選択化学療法とトラスツズマブを併用することで、大きな効果が得られることを示しています。[ 8 ]

参考文献

  1. ^ 「化学免疫療法の定義」 NCI癌用語辞典。米国国立衛生研究所。前述の文の1つ以上には、パブリックドメイン である以下の情報源からのテキストが含まれています：国立がん研究所
  2. ^ Emens LA (2010). 「化学免疫療法」 . Cancer Journal . 16 (4): 295– 303. doi : 10.1097 /PPO.0b013e3181eb5066 . PMC 2919833. PMID 20693839 .  
  3. ^ a b c Chen G, Emens LA (2013年2月). 「化学免疫療法：腫瘍免疫のリエンジニアリング」 . Cancer Immunology, Immunotherapy . 62 (2): 203–16 . doi : 10.1007/s00262-012-1388-0 . PMC 3608094. PMID 23389507 .  
  4. ^ DeVita VT, Chu E (2008年11月). 「癌化学療法の歴史」. Cancer Research . 68 (21): 8643–53 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611 . PMID 18974103 . 
  5. ^ Couzin-Frankel J (2013年12月). 「2013年のブレークスルー：がん免疫療法」. Science 342 (6165) .ニューヨーク: 1432–3 . doi : 10.1126/science.342.6165.1432 . PMID 24357284 . 
  6. ^ソルド・バハモンデ C、ロレンソ・エレーロ S、ゴンサレス・ロドリゲス AP、マルティネス・ペレス A、ロドリゴ JP、ガルシア・ペドレロ JM、他。 (2023 年 5 月)。「化学免疫療法: がん治療の新しい傾向」。がん。15 (11): 2912.土井: 10.3390/cancers15112912。PMC 10252089。PMID 37296876。  
  7. ^ Coiffier B, Lepage E, Briere J, Herbrecht R, Tilly H, Bouabdallah R, et al. (2002年1月). 「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の高齢患者におけるCHOP化学療法＋リツキシマブとCHOP単独療法の比較」. The New England Journal of Medicine . 346 (4): 235–42 . doi : 10.1056/NEJMoa011795 . PMID 11807147 . 
  8. ^ Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. (2001年3月). 「HER2過剰発現転移性乳がんに対する化学療法とHER2に対するモノクローナル抗体の併用」. The New England Journal of Medicine . 344 (11): 783–92 . doi : 10.1056/NEJM200103153441101 . PMID 11248153 . 
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