グラチラマー酢酸塩
Medication

Pharmaceutical compound
グラチラマー酢酸塩
臨床データ
商号コパキソン[1] 、グラトパ[2] 、ブラビオ
その他の名前コポリマー1、Cop-1
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa603016
ライセンスデータ
妊娠
カテゴリー
  • AU : B1

投与経路		皮下注射
ATCコード
法的地位
法的地位
識別子
CAS番号
  • 147245-92-9 チェックY
PubChem CID
  • 3081884
ドラッグバンク
  • DB05259 ☒N
ケムスパイダー
  • なし
ユニイ
  • 5M691HL4BO
チェムブル
  • ChEMBL1201507 ☒N
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID30163637
ECHA 情報カード100.248.824
化学および物理データ
式C 25 H 45 N 5 O 13
モル質量623.657  g·mol −1
 ☒NチェックY （これは何ですか？）（確認）  

グラチラマー酢酸塩は、コパキソンなどのブランド名で販売されており、多発性硬化症の治療に用いられる免疫調節薬です。[1] [2]グラチラマー酢酸塩は、米国では再発頻度の低減を目的として承認されていますが、障害の進行抑制のための承認は受けていません。ランダム化比較試験ではなく、観察研究では、障害の進行を抑制する可能性があることが示唆されています。多発性硬化症の確定診断には症状と徴候のエピソードが2回以上あることが必要ですが、グラチラマー酢酸塩は、診断を予期する初回エピソードの治療薬として承認されています。また、再発寛解型多発性硬化症の治療にも用いられます。皮下注射で投与されます。[1] [2]

これは、ミエリン塩基性タンパク質に含まれる4つのアミノ酸、すなわちグルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンから構成される、ランダムなサイズのペプチドの混合物です。ミエリン塩基性タンパク質は、ニューロンのミエリン鞘に存在する抗原であり、MS患者の自己免疫反応を刺激するため、このペプチドは攻撃する免疫細胞にとっての囮として機能する可能性があります。

グラチラマー酢酸塩は、ワイツマン科学研究所で発見されました。世界保健機関（WHO）の必須医薬品リストに掲載されています。[6]

医療用途

酢酸グラチラマーは、成人における臨床的に孤立した症候群、再発寛解型疾​​患、活動性二次進行性疾患を含む再発型の多発性硬化症（MS）の治療に適応があります。 [1]

2010年のコクランレビューでは、酢酸グラチラマーは「再発関連の臨床転帰」において部分的な有効性を示したものの、疾患の進行には効果がないと結論付けられました。[7]その結果、米国食品医薬品局（FDA）は、再発頻度の低減を目的としてグラチラマーを承認しましたが、障害の進行の低減を目的として承認したわけではありません。[1] [2]

副作用

左上腕部の注射部位反応

米国では、処方箋ラベルにアナフィラキシーと呼ばれるまれではあるが重篤なアレルギー反応に関する警告が記載されている。[8]

副作用としては、使用者の約 30% に注射部位のしこり (注射部位反応)、使用者の約 10% に痛み、発熱、悪寒 (インフルエンザのような症状) などがみられることがあります。 [9] [信頼できない医療情報源? ]副作用の症状は、一般的に軽度です。[医学的引用が必要]顔面紅潮、息切れ、不安、動悸などの反応が、注射直後に患者の最大 5% に報告されています (通常は誤って静脈に直接注射した場合)。これらの副作用は 30 分以内に治まります。時間が経つにつれて、脂肪組織の局所的な破壊により、再注射部位に目に見えるへこみが生じることがあります。これは脂肪萎縮症と呼ばれる可能性があり、発生することがあります。[医学的引用が必要]

米国の処方箋ラベルによると、グラチラマー酢酸塩にはより深刻な副作用が報告されています。[1] [2]これらには、心血管系、消化器系（肝臓を含む）、造血系、リンパ系、筋骨格系、神経系、呼吸器系、泌尿生殖器系、そして感覚器（特に眼）への深刻な副作用が含まれます。代謝障害や栄養障害も報告されていますが、グラチラマー酢酸塩とこれらの副作用との関連性は確立されていません。[1] [2]

作用機序

グラチラマー酢酸塩はランダムポリマー（平均分子量グラチラマー酢酸塩はミエリン塩基性タンパク質に含まれる4つのアミノ酸からなる分子量約6.4  kDaの分子です。グラチラマー酢酸塩の作用機序は完全には解明されていません。MSの発症に関与していると考えられている免疫プロセスを修正することで作用すると考えられています。グラチラマー酢酸塩を投与すると、T細胞集団が炎症誘発性のTh1 T細胞から炎症反応を抑制する制御性のTh2 T細胞に移行します。 [10]これはTh1 T細胞による炎症誘発性サイトカイン（IL-1、IL-12、TNF、INFγ）の分泌の阻害によって行われ、それによってTh2 T細胞が血液脳関門を通過して抗炎症性サイトカイン（IL-4、IL-5、IL-13、IL-10、TGF-β）を産生するように誘導します。[11]グラチラマー酢酸塩はミエリン塩基性タンパク質との類似性から、デコイとして作用し、ミエリンに対する自己免疫反応を逸らす可能性がある。この仮説は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の病態解明を目的とした研究結果によって裏付けられている。EAEは、ミエリンを含む中枢神経系由来物質に対する免疫付与によって複数の動物種で誘発される疾患であり、MSの実験動物モデルとしてしばしば用いられる。動物実験およびin vitro系を用いた研究では、グラチラマー酢酸塩の投与により、末梢においてグラチラマー酢酸塩特異的制御性T細胞（Treg）が誘導・活性化され、ミエリン塩基性タンパク質に対する炎症反応が抑制されることが示唆されている。[1] [2]

しかしながら、血液脳関門の完全性は、少なくとも治療初期においては、グラチラマー酢酸塩によって顕著な影響を受けることはありません。臨床試験では、グラチラマー酢酸塩は多発性硬化症の増悪回数と重症度を軽減することが示されています。[12]

歴史

3つの主要な臨床試験でその安全性と有効性が実証されました。最初の試験は単施設二重盲検プラセボ対照試験で、50人の患者が参加しました。[13] 2番目の試験は2年間の多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、251人の患者が参加しました。[14] 3番目の試験は239人の患者が参加した二重盲検MRI研究でした。[15]

元の試験の15年間の追跡調査では、グラチラマーを継続した患者と試験を中止した患者を比較しました。グラチラマーを継続した患者は、グラチラマーを継続しなかった患者と比較して、再発率、障害の進行、二次進行性多発性硬化症への移行が減少しました。しかし、この試験はもはや無作為化試験ではなかったため、両群を必ずしも比較できるものではありませんでした。長期的な安全性に関する問題は認められませんでした。[16]

社会と文化

グラチラマー酢酸塩は、米国、イスラエル、カナダ、および24の欧州連合諸国を含むさまざまな国で承認されています。[17] [18]米国での承認は1997年に取得されました。[19]グラチラマー酢酸塩は、2000年8月に英国で承認されました。[20]ヨーロッパの主要市場でのこの最初の承認は、相互承認手続きの下で欧州連合全体での承認につながりました。[要出典]

特許状況

ノバルティスの子会社サンドスは、2015年からグラトパを販売している。これは、毎日の注射を必要とするオリジナルのテバ20mg製剤のジェネリック版である。[21]

テバ社は、2015年から販売されている長時間作用型の40mg製剤を開発し、これにより必要な注射を週3回に減らしました。[22] 2017年10月、FDAはジェネリック版を承認しました。これはインドでナトコファーマ社が製造し、オランダのマイラン社が輸入販売しています。[23] [24] 2018年2月、サンド社はジェネリック版についてFDAの承認を受けました。[25]開発および承認プロセスと並行して、ジェネリック競合他社はテバ社の新しい特許に異議を唱えており、いずれの特許も支持されれば、長時間作用型ジェネリックの販売が妨げられることになります。[26]

この化学医薬品の特許は2015年に失効しましたが、 [27]テバ社は長時間作用型の送達のための医薬製剤をカバーする新しい米国特許を取得しました。[28] 2016年から2017年にかけて業界の競合他社から訴訟が起こされ、新しい特許は無効と判断されました。[29] [30] 2018年10月、米国連邦巡回控訴裁判所は、自明性を理由に特許無効を支持しました。[31] [32]この事件は、ブランド薬のエバーグリーニングをめぐる より大きな論争を反映しています。2024年10月31日、欧州委員会は、特許制度を悪用し、他のグラチラマー酢酸塩製造業者を標的とした誤情報キャンペーンを仕掛けることで、テバ社が「特許制度の悪用と、ライバルの多発性硬化症治療薬の発売を遅らせるための誹謗中傷」をしたとして、4億6,260万ユーロの罰金を科しました。[33]

参考文献

  1. ^ abcdefghi 「コパキソン-グラチラマー酢酸塩注射液」DailyMed . 2020年7月23日. 2021年10月31日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年11月11日閲覧。
  2. ^ abcdefgh 「Glatopa- glatiramer acetate injection, solution」. DailyMed . 2020年7月31日. 2020年11月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年11月11日閲覧。
  3. ^ “神経学的治療法”.カナダ保健省. 2018年5月9日. 2024年12月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年4月13日閲覧。
  4. ^ 「Brabio 20 mg/mL 注射液、プレフィルドシリンジ - 製品特性概要（SmPC）」（emc） . 2020年11月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年11月11日閲覧。
  5. ^ 「コパキソン20mg/ml注射液（プレフィルドシリンジ入り） - 製品特性概要（SmPC）」（emc） 2020年9月29日。2020年11月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年11月11日閲覧。
  6. ^ 世界保健機関(2023).必須医薬品の選択と使用 2023: ウェブ付録A: 世界保健機関必須医薬品モデルリスト: 第23次リスト (2023) . ジュネーブ: 世界保健機関. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  7. ^ La Mantia L, Munari LM, Lovati R (2010年5月). 「多発性硬化症に対するグラチラマー酢酸塩」.コクラン・システマティック・レビュー・データベース. 5 (5) CD004678. doi :10.1002/14651858.CD004678.pub2. PMID  20464733.
  8. ^ 「FDA、多発性硬化症治療薬グラチラマー酢酸塩（コパキソン、グラトパ）によるアナフィラキシーと呼ばれる稀ではあるものの重篤なアレルギー反応に関する警告枠を追加」米国食品医薬品局（FDA）2025年1月22日。 2025年1月23日閲覧。 パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  9. ^ “Copaxone”. MediGuard. 2018年2月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。2018年2月3日閲覧。
  10. ^ Arnon R, Sela M (1999). 「コパキソン薬の化学」(PDF) . Chem. Israel . 1 : 12–17 . 2003年9月7日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。
  11. ^ https://go.drugbank.com/drugs/DB05259 2022年11月30日アーカイブ、Wayback Machineより；グラチラマーの作用機序
  12. ^ “コパキソン”. All About Multiple Sclerosis . 2020年11月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2007年7月16日閲覧。
  13. ^ Bornstein MB, Miller A, Slagle S, Weitzman M, Crystal H, Drexler E, et al. (1987年8月). 「増悪寛解型多発性硬化症におけるCop 1のパイロット試験」. The New England Journal of Medicine . 317 (7): 408–14 . doi :10.1056/NEJM198708133170703. PMID  3302705.
  14. ^ Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, et al. (1995年7月). 「コポリマー1は再発寛解型多発性硬化症の再発率を低下させ、障害を改善する：多施設共同第III相二重盲検プラセボ対照試験の結果」コポリマー1多発性硬化症研究グループ. Neurology . 45 (7): 1268–76 . doi :10.1212/WNL.45.7.1268. PMID  7617181. S2CID  28895177.
  15. ^ Comi G, Filippi M, Wolinsky JS (2001年3月). 「磁気共鳴画像におけるグラチラマー酢酸塩の効果に関する欧州/カナダ多施設共同二重盲検ランダム化プラセボ対照試験 ― 再発性多発性硬化症患者における疾患活動性と負荷の測定」欧州/カナダグラチラマー酢酸塩研究グループ. Annals of Neurology . 49 (3): 290–7 . doi :10.1002/ana.64. PMID  11261502. S2CID  35614752.
  16. ^ Ford C, Goodman AD, Johnson K, Kachuck N, Lindsey JW, Lisak R, et al. (2010年3月). 「再発性多発性硬化症における持続的長期免疫調節療法：米国におけるグラチラマー酢酸塩の前向きオープンラベル試験の15年間の解析結果」. Multiple Sclerosis . 16 (3): 342–50 . doi : 10.1177/1352458509358088 . PMC 2850588. PMID  20106943 . {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link)
  17. ^ McKeage K (2015年5月). 「再発寛解型多発性硬化症におけるグラチラマー酢酸塩40mg/mL：レビュー」. CNS Drugs . 29 (5): 425–32 . doi :10.1007/s40263-015-0245-z. PMID  25906331. S2CID  30186027.
  18. ^ Comi G, Amato MP, Bertolotto A, Centonze D, De Stefano N, Farina C, et al. (2016). 「酢酸グラチラマーの歴史と多発性硬化症におけるその使用」.多発性硬化症および脱髄性疾患. 1 (1) 6. doi : 10.1186/s40893-016-0010-2 .{{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link)
  19. ^ “Copaxone”. CenterWatch . 2019年8月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年2月1日閲覧。
  20. ^ 「TevaのCopaxoneが英国で承認」The Pharma Letter . 2021年10月31日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年2月1日閲覧。
  21. ^ 「サンド、グラトパの米国発売を発表」（プレスリリース）ノバルティス、2015年。2018年2月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年2月21日閲覧。
  22. ^ Silva P (2015年10月9日). 「Teva社のCopaxoneの週3回投与の新レジメン」. Multiple Sclerosis News Today . 2019年2月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年2月22日閲覧。
  23. ^ Erman M, Grover D (2017年10月3日). 「FDAがコパキソンのコピーを承認後、マイラン株は急上昇、テバ株は急落」ロイター. 2017年10月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年10月4日閲覧。
  24. ^ 「NATCOのマーケティングパートナーであるマイランが、20 mg/mL版と40 mg/mL版の両方で、ジェネリックのグラチラマー酢酸塩の最終承認を取得」NATCO Pharma (インド) 2017年10月3日。2019年1月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年10月4日閲覧。>
  25. ^ 「サンド、米国FDAの承認取得とグラトパ40mg/mLの発売を発表」ノバルティス・インターナショナルAG 2018年2月13日。2018年5月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2018年5月10日閲覧。
  26. ^ 「TevaのCopaxone、特許リスクにもかかわらず依然として成長中」BioPharmaDive . 2018年12月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年2月22日閲覧。
  27. ^ Helfand C (2014年12月17日). 「Copaxone」. FiercePharma . 2020年8月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年1月31日閲覧。
  28. ^ Decker S (2016年9月1日). 「Teva、302コパキソン特許の有効性に関する判決で敗訴」. Bloomberg Markets . 2019年7月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年1月31日閲覧。
  29. ^ Decker S, Flanagan C, Benmeleh Y (2017年1月30日). 「Teva社、コパキソン薬の特許無効の判決で敗訴」. Bloomberg Markets . 2021年9月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年1月31日閲覧。
  30. ^ 「Teva、特許判決で敗訴」。ブリーフケース。フィラデルフィア・インクワイアラー。ブルームバーグ・ニュース。2017年9月2日。p. A12。2018年6月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2018年6月23日閲覧– Newspapers.com (Publisher Extra)経由。
  31. ^ 「米国控訴裁判所、テバ・コパキソンの特許無効判決を支持」ロイター2018年10月12日. 2018年10月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。2018年10月12日閲覧。
  32. ^ 「In Re: Copaxone Consolidated Cases」（PDF）。米国連邦巡回控訴裁判所。2018年10月12日。 2018年12月22日時点のオリジナルよりアーカイブ（PDF） 。 2018年10月12日閲覧。
  33. ^ 「欧州委員会、特許制度の不正使用と、ライバルの多発性硬化症治療薬の発売を遅らせるための軽蔑行為でテバに4億6260万ユーロの罰金」欧州委員会。2024年11月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年10月31日閲覧。
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Glatiramer_acetate&oldid=1314030539"