| クルクミン合成酵素1（CURS1） | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.3.1.217 | ||||||||
| CAS番号 | 1245303-08-5 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | ブレンダエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZymeビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイクル | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| クルクミン合成酵素3（CURS3） | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.3.1.219 | ||||||||
| CAS番号 | 1245303-10-9 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | ブレンダエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZymeビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイクル | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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クルクミン合成酵素は、ウコン（Curcuma longa）[1]の葉と根茎に存在し、クルクミンを合成するIII型ポリケチド合成酵素（PKS）の3つの酵素アイソフォーム（CURS1、2、3 ）に分類されます。CURS1 ～3は、フェルロイルジケチドCoA [ 3]の加水分解と、脱炭酸縮合反応[1] [2]を担っており、これらはウコンに独特の黄色と伝統的な医療効果を与える化合物であるクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミンの合成経路の最終段階の1つを構成します。 [4] CURSは、イネにおけるビスデメトキシクルクミンのワンポット合成を触媒するクルクミノイド合成酵素（CUS）と混同してはならない。[5]
構造
結晶化研究[6] により、クルクミン合成酵素はケト合成酵素サブユニットのホモ二量体であることが判明しています。[2] [7]各サブユニットには、高度に保存されたCys (164)、His (303)、Asn (336)の触媒三量体が含まれており、CURS1 は、タイプ III PKS の保存された特徴であるαβαβα 折りたたみパターンを示すことが示されています。 [ 6] [8] 触媒三量体は互いに独立しており、各モノマーの中心に含まれ、CoA 結合トンネルで表面に接続されています。[6] CURS1、2、および 3 は、約 80% のアミノ酸配列同一性を共有していますが、それらの小さな構造上の違いが、好ましいスターター基質と最も生産性の高い生成物の違いを説明しています。[1]
よく保存された触媒三元構造は、CoA結合トンネルと呼ばれる疎水性空洞の末端に位置し、クルクミン合成酵素がCoA部位に特異性を持つようにしています。以下のPyMOL画像に示されている触媒三元構造は、各モノマーに埋め込まれているにもかかわらず、結合トンネルの表面に接続されており、基質との相互作用を可能にしています。タンパク質のポケットはこのトンネルと、フェルロイルCoAのβ-ケト酸末端が収まる場所を示しています。これは、触媒三元構造に向かって伸びるCoA結合トンネルの写真でも確認できます。触媒三元構造に加えて、疎水性ポケットの性質に寄与する2つの保存されたフェニルアラニン残基（Phe-215とPhe-265）とグリシン（Gly-211）があります。フェニルアラニンは「ゲートキーパー」と呼ばれ、CoAに適切なトンネル幅を確保します。 Gyl-211を変異させることで、このポケットの輸送に影響を与えることができ、より嵩高い残基が疎水性空洞を占有できるようになります。CURS1はCoAと共に結晶化されていませんが、別のタイプIII PKSであるカルコン合成酵素はCoAに結合することが示されています。CHSとクルクミン合成酵素は同じ触媒三元構造とCoA結合トンネルを有するため、結合の性質を観察することができます。CoAは保存残基のイメージでCoA結合トンネルにしっかりと保持されており、重要な残基のゲートキーパーや交通ガードとどこで接続できるかを示しています。[6]
機構
各CURSはフェルロイルイケチドCoAをクルクミノイドに変換するために必要な反応を触媒しますが、3つのアイソフォームには優先的なスターター基質と生成物があります。CURS1はフェルロイルCoAのみをスターター基質としてフェルロイルイケチドCoAエステルをクルクミンに変換します。CURS2はフェルロイルCoAをスターター基質として優先的にクルクミンとデメトキシクルクミンの両方を生成し、CURS3はフェルロイルCoAまたは4-クマロイルCoAをスターター基質としてクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミンを生成します。[3] 3つのCURS間でスターター基質の好みが異なるという事実は、 C. longaのクルクミノイド生成物にさまざまなスターター基質が組み込まれていることを確認する炭素標識研究によって裏付けられています。[9]
CURS1のメカニズムのみが解明されている。第一段階では、フェルロイルCoAのフェルロイル基がCys（164）に転移し、続いてフェルロイルジケチドCoAがCoA結合トンネルに入り、未知のメカニズムによってβ-ケト酸に加水分解される[6]。 この酸は触媒三元系における延長基質として使用され、Cys（164）上のフェルロイル基と脱炭酸縮合する。このメカニズムは、他のタイプIII PKSにおけるマロニルCoAの脱炭酸縮合のメカニズムと同一であると考えられている[6]。ジケチドの加水分解が酵素の律速段階であることが示されている[6] 。
これまで、クルクモイド経路では2つのシナモイルCoAと1つのマロニルCoAが使用されると仮説が立てられていましたが、この経路に必要な中間体（ビスデスヒドロキシビスデスメトキシクルクミン）が存在しないことからこの仮説は否定され、[9] CURSの開始基質としてフェルロイルCoAまたは4-クマロイルCoAの証拠が強化されました。
生物活性
CURSによるクルクミンおよびその誘導体の産生は、C. longaが内外の脅威から身を守るための防御機構であると考えられる。クルクミンは強力な抗酸化物質であり、そのフェノール構造は、脱メトキシル化誘導体よりもクルクミンで最も活性が高く[10] 、フリーラジカル消去装置として働き、植物細胞から遊離スーパーオキシドとDPPHを除去する。 [10] また、クルクミンは独特の苦味を持つため、クルクミン合成酵素は、ある程度、Curcuma longaを草食動物から保護している可能性もある。 [10]研究によると、CURS1、2はC. longaの根茎よりも葉で高い発現を示す[1] [11]一方、CURS3は根茎と葉で同等の発現を示す[1] 。
がん研究における役割
研究によると、クルクミンは脳腫瘍、乳がん、骨がん、血液がん、消化管がん、泌尿生殖器がん、そして胸部がんや婦人科がんに対する活性抗がん分子であることが示唆されています。[12]この分子は、多数の受容体、キナーゼ、成長因子、転写因子、炎症性サイトカインなど の発現をアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションすることで、この広範囲にわたる活性を発揮します。 [12]そのため、その生合成は医学界にとって大きな関心事となっています。
例えば、クルクミンは哺乳類核因子κB（NF-κB）の核への移行を阻害することで、NF-κBを阻害します。[10]この阻害作用は、アポトーシス前細胞とアポトーシス細胞のレベルを上昇させ、損傷細胞を除去し、異常な増殖パターンを抑制するとともに、ケモカインのレベルを低下させます。[13]活性化NF-κBは酸化ストレスと関連しているため、[13]クルクミンによる核因子の阻害は、この化学物質の抗酸化物質としての役割と一致しています。NF-κBシグナル伝達と相同性のあるシステムは植物にも存在し、[14]クルクミンがヒトと同様にC. longaにおいても同様の役割を果たしている可能性を示唆しています。
最近まで、クルクミンを合成する唯一の方法は、C. longaを用いた方法でした。今日では、実験室での合成が可能になっており、 [15]多くの研究チームが、前述のNFκBシグナル伝達経路など、特定の生物学的プロセスを標的としたクルクミン類似体を構築しています。[16]
参考文献
- ^ abcde 勝山雄三、喜多毅、堀之内誠（2009年9月）. 「ハーブCurcuma longa由来の複数のクルクミン合成酵素の同定と特性評価」. FEBS Letters . 583 (17): 2799– 803. Bibcode :2009FEBSL.583.2799K. doi : 10.1016/j.febslet.2009.07.029 . PMID 19622354. S2CID 21516172.
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