ダロルタミド
化合物

医薬品化合物
ダロルタミド
臨床データ
商号ヌベカ
その他の名前ダラマミド、ODM-201、BAY-1841788
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa619045
ライセンスデータ
妊娠
カテゴリー
  • AU： X（高リスク）

投与経路		経口摂取
薬物クラス非ステロイド性抗アンドロゲン
ATCコード
法的地位
法的地位
  • AU： S4（処方箋のみ） [1]
  • CA : ℞のみ[2] [3]
  • 米国： ℞のみ[4]
  • EU：処方箋のみ[5] [6]
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ≤30% [4]
タンパク質結合ダロルタミド: 92% [4]
ケトダロルタミド: 99.8% [4]
代謝脱水素化（CYP3A4）、グルクロン酸抱合（UGT1A9、UGT1A1）[4]
代謝物ケトダロルタミド[4] [7]
消失半減期16～20時間[4] [7]
排泄尿：63.4% [4]
便：32.4% [4]
識別子
  • N -(( S )-1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
CAS番号
  • 1297538-32-9
PubChem CID
  • 67171867
ドラッグバンク
  • DB12941
ケムスパイダー
  • 38772320
ユニイ
  • X05U0N2RCO
ケッグ
  • D11045
チェムブル
  • ChEMBL4297185
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID101027953
ECHA 情報カード100.264.885
化学および物理データ
式C 19 H 19 Cl N 6 O 2
モル質量398.85  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • C[C@@H](Cn1ccc(n1)c2ccc(c(c2)Cl)C#N)NC(=O)c3cc([nH]n3)C(C)O
  • InChI=1S/C19H19ClN6O2/c1-11(22-19(28)18-8-17(12(2)27)23-24-18)10-26-6-5-16(25-26)13 -3-4-14(9-21)15(20)7-13/h3-8,11-12,27H,10H2,1-2H3,(H,22,28)(H,23,24)/t11-,12?/m0/s1
  • キー:BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N
  （確認する）

ダロルタミドはヌベカというブランド名で販売されており、男性の非転移性去勢抵抗性前立腺がんの治療に使用される抗アンドロゲン薬です。 [8] [4] [5] [9] [10]ダロルタミドは、外科的去勢または薬物による去勢と併用して非転移性去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）を治療するために特に承認されています。[4]この薬は1日2回、食事と一緒に経口摂取します。[4]

去勢手術にダロルタミドを追加した場合の副作用としては、疲労、無力症、腕や脚の痛み、発疹などが挙げられる。[4]ダロルタミドは非ステロイド性抗アンドロゲン薬（NSAA）であり、アンドロゲン受容体（AR）の選択的拮抗薬として作用する。[4] [9] [10]第二世代または第三世代NSAAと呼ばれている。[11] [12]

ダロルタミドは2011年に特許を取得し[13]、2019年7月に米国で医療用として承認された[8] [14]、2020年3月に欧州連合で承認された[5] 、2020年7月にオーストラリアで承認された[15]、2020年にカナダで承認された。

医療用途

ダロルタミドは、男性の非転移性去勢抵抗性前立腺癌（nmCRPC）の治療において、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）作動薬もしくは拮抗薬、または両側精巣摘出術との併用が承認されている。 [9] [10]ダロルタミドは、1日2回600mgを経口投与し（合計1,200mg/日）、食事とともに使用する。 [ 4]重度の腎機能障害または中等度の肝機能障害のある患者では、ダロルタミドは、1日2回300mgを経口投与し（合計600mg/日）、食事とともに使用する。[4]軽度から中等度の腎機能障害または軽度の肝機能障害では用量調整は不要であるが、末期腎疾患および重度の肝機能障害に対する適切な用量調整は不明である。[4]

2020年の2つのメタアナリシスでは、エンザルタミドとアパルタミドはダロルタミドよりも無転移生存率（MFS）の改善に効果的であると思われると報告されましたが、2021年の調整済み間接比較では、MFSに関して薬剤間に有意差は見られませんでした。 [16] [17] [18] 2021年のメタアナリシスによると、ダロルタミドは全生存率（OS）の改善に関して第1位にランクされました。[19]また、ダロルタミドは、エンザルタミドとアパルタミドの両方と比較して、グレード3-5の有害事象（AE）の発生率が有意に低いことが示されました。[19]

利用可能なフォーム

ダロルタミドは300mgの経口フィルムコーティング錠として提供される。[4]

禁忌

ダロルタミドは男性には禁忌はありません。[4]しかし、この薬は抗アンドロゲン作用により男児に催奇形性作用を示す可能性があるため、妊娠中の女性には使用しないでください。[4]

副作用

臨床試験において、去勢男性におけるダロルタミドの最も一般的な副作用（発生率2%以上）は、疲労および無力症（プラセボ11%に対し16% ）、四肢痛（プラセボ6%に対し3%）、発疹（プラセボ3%に対し1%）などであった。[4]ダロルタミドは、虚血性心疾患（プラセボ4.0%に対し3.4%）および心不全（プラセボ2.1%に対し0.9%）の発生率上昇とも関連していた。 [4]臨床検査値異常に関しては、ダロルタミドは好中球数の減少（プラセボ20%に対し9%）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の上昇（プラセボ23%に対し14%、グレード3～4：プラセボ0.5%に対し0.2%）、ビリルビンの上昇（プラセボ16%に対し7%）と関連していた。[4]臨床試験では、ダロルタミドで治療された患者の88%が65歳以上であった。[4]

臨床試験ではダロルタミドによる発作は観察されていない。 [7] [20]ダロルタミドは催奇形性があると予想されており、妊娠中の女性が服用した場合、理論的には男児の出生異常のリスクがある。[4]男性の妊孕性を損なう可能性がある。[4]男性にNSAAを単独療法（外科的または薬物による去勢なし）で使用すると、乳房の圧痛や女性化乳房などの女性化乳房変化を引き起こすことが知られている。[21]

過剰摂取

ダロルタミドは、臨床試験において1日最大1,800 mgの用量で研究されています。[4]この用量では用量制限毒性は認められませんでした。[4]ダロルタミドは飽和吸収性があり急性毒性がないため、肝機能および腎機能が正常な人では、ダロルタミドの過剰摂取によって全身毒性が生じることは予想されません。[4]ダロルタミドの過剰摂取に対する特効薬はありません。 [4]ダロルタミドの過剰摂取の場合、毒性がなければ通常通り治療を継続できます。[4]毒性が疑われる場合は、臨床毒性が軽減または消失するまで一般的な支持療法を行い、その後治療を継続できます。[4]

相互作用

P糖タンパク質とリファンピシンなどの強力または中程度のCYP3A4 誘導剤の併用はダロルタミドの血中濃度を低下させる可能性がある一方、P糖タンパク質とイトラコナゾールなどの強力なCYP3A4阻害剤の併用はダロルタミドの血中濃度を上昇させる可能性がある。[4]ダロルタミドは乳がん抵抗性タンパク質（BCRP）トランスポーターの阻害剤であり、ロスバスタチンなどのBCRPタンパク質の基質の血中濃度を約5倍に上昇させる可能性がある。[4]

薬理学

薬力学

ダロルタミドは、第2世代または第3世代の非ステロイド性抗アンドロゲン（NSAA）である。[11] [12]テストステロンやジヒドロテストステロン（DHT）などのアンドロゲンの生物学的標的であるアンドロゲン受容体（AR）の選択的 競合的 サイレント拮抗薬として作用する。[4] ARに対する親和性（K i）は11 nMであり、機能阻害（IC 50ツールチップの半最大阻害濃度）は26 nMである。[10]ダロルタミドの主代謝物であるケトダロルタミドは、ダロルタミドと同様の抗アンドロゲン活性を有する（Ki = 8 nM、IC 50 = 38 nM）。[4] [10]ダロルタミドはAR拮抗薬としての作用に加えて、プロゲステロン受容体（PR）のサイレント拮抗薬として作用することがわかっており、その効力はAR拮抗薬の約1%である。[4]

ダロルタミドを1日1,200 mg投与すると、前立腺がんの男性において前立腺特異抗原（PSA）値が平均90%以上低下することが分かっています。[4] [追加の引用が必要]去勢手術にダロルタミドを追加することで、200 mg/日で男性の約50%、400 mg/日で男性の69%、1,200 mg/日で男性の83%、1,400 mg/日で男性の86%でPSA値が50%以上低下することが分かっています。[22] [10] [7]抗アンドロゲン活性に従い、ダロルタミド単独療法（600  mg 1日2回）は、前立腺がんの男性のテストステロン値を平均43.3%（範囲5.7～144.0%）上昇させ、ベースラインの中央値413  ng/dL（範囲209 ～1183  ng/dL）から治療24週間後に中央値595  ng/dL（範囲260～1500  ng/dL）に上昇させることがわかっている。 [23]比較すると、エンザルタミド単独療法ではテストステロン値が114.3%上昇し[23]、高用量ビカルタミド単独療法では前立腺がんの男性のテストステロン値が約59～97%上昇する。[24] [25] [26] [27]ダロルタミド単独療法とエンザルタミド単独療法によるテストステロン増加を直接比較する第2相臨床試験が2024年1月現在実施されている。[28] [29] [30] 

ダロルタミドは、他の2つの第二世代NSAAであるエンザルタミドとアパルタミドと比較していくつかの利点を示す。 [10]ダロルタミドは血液脳関門をほとんど通過しないと主張されており、そのためオフターゲットGABA A受容体阻害による発作やその他の中枢 性副作用のリスクが低いと考えられている。 [10]しかし、ダロルタミド単剤療法はその後、中枢媒介抗アンドロゲン作用であるテストステロンレベルを上昇させることが判明した。[23]ダロルタミドは、エンザルタミドとアパルタミドに対する耐性を生じる、最近特定された臨床的に関連するF876L変異を含む、前立腺癌で検査された/よく知られているすべての変異ARの活性を阻害することがわかっている。[10]この薬剤は、試験管内試験において、エンザルタミドおよびアパルタミドと比較して、ARに対する親和性と阻害効力が高いことが示されている（K i = 11 nM、エンザルタミドの86 nMおよびアパルタミドの93 nMに対して、IC 50ツールチップの半最大阻害濃度＝26nMであり、エンザルタミドでは219nM、アパルタミドでは200nMであった。[10]

ダロルタミドは、試験管内試験（in vitro）で有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）トランスポーターOATP1B1およびOATP1B3を阻害する。[ 4 ]臨床上重要な濃度では、シトクロムP450酵素（ CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4）の阻害または誘導は示さない。[ 31 ]同様に、ダロルタミドは治療濃度において、他の様々なトランスポーター（P糖タンパク質、MRP2、BSEP、OAT、OCT、MATE、OATP2B1、NTCP）の阻害も示さない。 [4] [32]

薬物動態学

吸収

ダロルタミドを食事なしで 1 回 300 mg 経口投与した場合の絶対バイオアベイラビリティは約 30% です。 [4]ダロルタミドのバイオアベイラビリティは食事と一緒に投与すると約 2～2.5 倍増加し、ケトダロルタミドでも同様の曝露量の増加が起こります。[4]ダロルタミドとケトダロルタミドへの曝露量は、100～700 mg (推奨用量 600 mg の約 0.17～1.17 倍) の用量範囲にわたってほぼ直線的または用量比例的に増加します。[4]ダロルタミドの曝露量は、1 日 2 回 900 mg (推奨用量 600 mg の 1.5 倍) のダロルタミド用量ではそれ以上増加は認められず、700 mg を超える用量では吸収が飽和することを表しています。[4]ダロルタミド600mgを単回投与すると、約4時間後にダロルタミドの最高濃度に達します。[4]ダロルタミドの定常濃度は、食事とともに2～5日間連続投与した後に得られ、この間にダロルタミド濃度は約2倍に蓄積されます。[4]ダロルタミド600mg/日を定常状態で使用すると、ダロルタミドの平均濃度は4.79μg/mL、0～12時間のダロルタミドの曲線下面積濃度（AUC0～ 12）は52.82h•μg/mLです。[4]ケトダロルタミドの総曝露量は、ダロルタミドの約1.7倍です。[4]

分布

ダロルタミドを静脈内投与した場合の分布容積は119 L である。[4]ダロルタミドの血漿タンパク質結合率は 92% で、そのうち 8% が​​自由に循環しており、ケトダロルタミドの場合は 99.8% で、そのうち 0.2% が結合せずに循環している。[ 4 ]そのため、循環中のダロルタミドの遊離レベルはケトダロルタミドの約 40 倍高い。[4]ダロルタミドとケトダロルタミドはどちらも主にアルブミンに結合している。[4]ダロルタミドとケトダロルタミドは、マウスとヒトの両方で血液脳関門をほとんど通過しないとされている。[10]しかし、その後の前立腺がんの男性におけるダロルタミド単独療法の研究では、中枢性抗アンドロゲン作用であるテストステロン レベルが上昇することが判明した。[23]ダロルタミドはP糖タンパク質および乳がん抵抗性タンパク質（BCRP）の既知の基質である。[33] [34] [35] P糖タンパク質は、血液脳関門を通過して脳から薬物を排除する上で重要な役割を果たすことが知られている。[36] [37]

代謝

ダロルタミドは主に肝臓でCYP3A4による脱水素反応を経てケトダロルタミドに代謝される。[4]この薬剤はUGT1A9およびUGT1A1によるグルクロン酸抱合によっても抱合される。[4]ダロルタミドおよびケトダロルタミドの消失半減期は約20時間と報告されている。[4]臨床試験では、定常状態でのダロルタミドおよびケトダロルタミドの消失半減期はそれぞれ15.8時間と10.0時間であり、これらの半減期はダロルタミドの用量範囲200～1,800 mg/日において用量に依存せず、ダロルタミドの消失半減期はエンザルタミドよりもはるかに短い（例：マウスで1.6時間対18.3時間）。[10]ダロルタミドの静脈内投与後のクリアランスは116 mL/分である。[4]

排泄

ダロルタミドを単回経口投与すると、投与後1週間以内に投与量の95%以上が尿および糞便中に排泄されます。 [4]尿中にはダロルタミド関連物質の63.4%（未変化体として約7%）が回収され、糞便中にはダロルタミド関連物質の32.4%（未変化体として約30%）が回収されます。[4]

変動性

nmCRPCの男性では、年齢（48〜95歳）、人種（白人、アジア人、黒人）、軽度から中等度の腎機能障害、または軽度肝機能障害に基づいて、ダロルタミドの薬物動態に臨床的に有意な差は認められていません。[4]透析を受けていない重度の腎機能障害のある非nmCRPC患者では、ダロルタミドへの曝露量は健常者と比較して約2.5倍増加しました。[4]中等度の肝機能障害のある非nmCRPC患者では、ダロルタミドの曝露量は健常対照と比較して約1.9倍増加しました。[4]ダロルタミドの薬物動態は、末期腎疾患または重度の肝機能障害では評価されていません。[4]

化学

ダロルタミドは非ステロイド 性化合物であり、エンザルタミドやアパルタミドなどの市販されている他のNSAAとは構造的に異なります。[10]

歴史

ダロルタミドは、オリオン社とバイエルヘルスケア社によって開発されました。[38]オリオン社は2010年10月にダロルタミドの特許を申請し、この特許は2011年5月に公開されました。[13]ダロルタミドは2011年4月に第I相 臨床試験に入り、[39]ダロルタミドの最初の臨床試験の結果は2012年に最初に発表されました。[40]米国食品医薬品局（FDA）は、2019年7月に、同局の優先審査指定の下、ダロルタミドを承認しました。[8]

承認は、非転移性去勢抵抗性前立腺がん患者1,509名を対象とした多施設共同二重盲検プラセボ対照臨床試験であるARAMIS試験[41]に基づいています。患者は、ダロルタミド600mgを1日2回経口投与する群（n=955）と、プラセボを投与する群（n=554）に2:1の割合で無作為に割り付けられました。全患者は、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アナログを併用投与されているか、過去に両側精巣摘出術を受けていました。発作歴のある12名は、ダロルタミド群で治療を受けました[8] [14] 。

主要評価項目は無転移生存期間（MFS）であり、無作為化から遠隔転移の最初の証拠または最終評価可能スキャン後33週間以内のあらゆる原因による死亡のいずれか早い方までの期間と定義されました。ダロルタミド投与群のMFS中央値は40.4ヶ月（95%信頼区間：34.3～未到達）であったのに対し、プラセボ投与群では18.4ヶ月（95%信頼区間：15.5～22.3）でした（ハザード比0.41、95%信頼区間：0.34～0.50、p<0.0001）。

ダロルタミドは、全生存期間（ハザード比0.69、95％信頼区間：0.53-0.88、P = 0.003）、疼痛進行までの期間（中央値40.3か月 vs. 25.4か月、ハザード比0.65、95％信頼区間：0.53-0.79、P <0.001）、細胞毒性化学療法までの期間（ハザード比0.43、95％信頼区間：0.31-0.60）、症候性骨イベントまでの期間（ハザード比0.43、95％信頼区間：0.22-0.84）など、すべての副次評価項目においてプラセボよりも大きな利益と関連していた。[41]

社会と文化

一般名

ダロルタミドは薬剤の一般名であり、 INNはツールチップ国際非営利名称およびUSANツールチップ 米国の養子名[42]開発コード名ODM-201およびBAY-1841788でも知られている。[ 38]

ブランド名

ダロルタミドはヌベカというブランド名で販売されている。[4] [8] [5]

可用性

ダロルタミドは米国、カナダ、欧州連合で入手可能である。[4] [8] [5] [43]

研究

ダロルタミド単剤療法は、治療未経験の前立腺癌の男性を対象に、GnRHアゴニストまたはアンタゴニスト単剤療法によるアンドロゲン除去療法と比較して研究されている。 [22] [44] 2018年現在、この適応症について第II相臨床試験に入っている。[22] [44] 2020年には、この研究は2021年または2022年に完了すると予想されていた。[45]

ダロルタミドは女性の乳がんの治療薬として研究されています。 [38] 2019年11月現在、この適応症について第II相 臨床試験が行われています。 [38]

参考文献

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