デオキシエピネフリン
デオキシエピネフリン
名前
推奨IUPAC名
4-[2-(メチルアミノ)エチル]ベンゼン-1,2-ジオール
その他の名前
エピニン; N-メチルドーパミン; 3,4-ジヒドロキシ- N-メチルフェネチルアミン
識別子
  • 501-15-5 チェックはい
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
チェムブル
  • ChEMBL31088 チェックはい
ケムスパイダー
  • 4229 チェックはい
ECHA 情報カード 100.007.200
ケッグ
  • C07453 チェックはい
メッシュ デオキシエピネフリン
  • 4382
ユニイ
  • R7339QLN1C チェックはい
  • DTXSID10198205
  • InChI=1S/C9H13NO2/c1-10-5-4-7-2-3-8(11)9(12)6-7/h2-3,6,10-12H,4-5H2,1H3 チェックはい
    キー: NGKZFDYBISXGGS-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  • InChI=1/C9H13NO2/c1-10-5-4-7-2-3-8(11)9(12)6-7/h2-3,6,10-12H,4-5H2,1H3
    キー: NGKZFDYBISXGGS-UHFFFAOYAT
  • Oc1ccc(cc1O)CCNC
プロパティ
C 9 H 13 NO 2
モル質量 167.21 g/モル
外観 無色の結晶固体
融点 188～189℃（370～372°F; 461～462K）[1]
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
チェックはい 検証する （何ですか  ？） チェックはい☒北
化合物

デオキシエピネフリンは、 N-メチルドーパミンやエピニンという一般名でも知られ、重要な神経伝達物質であるドーパミンおよびエピネフリンと構造的に類似した有機化合物および天然物です。これら3つの化合物はすべてカテコールアミンファミリーに属します。エピニンの薬理作用は、その「親」であるドーパミンとほぼ類似しています。エピニンは植物、昆虫、動物に存在しています。また、うっ血性心不全の治療に用いられるプロドラッグであるイボパミンの活性代謝分解産物としても重要です。[2] [3]

発生

エピニンは広く存在するとは考えられないが、ペヨーテサボテン（Lophophora williamsii） [4]やアカシアの一種（Acacia） [5]などの一部の植物、およびヨーロッパエニシダ（Cytisus scoparius） [6]に微量アルカロイドとして存在する。この化合物は、豚や牛の副腎髄質[7]やヒキガエル（Rhinella marina） [8]からも単離されている。また、イナゴ（ Locusta migratoria）からも検出されている。[9]

化学

準備

エピニンの最初の全合成はバックによって報告された。彼は3,4-ジメトキシフェネチルアミン（「ホモベラトリルアミン」）からエピニンを合成した。まず、ベンズアルデヒドを用いてシッフ塩基に変換し、次にこれをヨウ化メチルでN-メチル化した。得られた生成物を加水分解した後、ヨウ化水素酸を用いてメチルエーテルを分解し、エピニンを得た。[10]非常によく似た合成法が、 N-メチル化にジメチル硫酸、O-脱メチル化に臭化水素酸を使用する点のみ異なるが、より詳細な実験結果を提供している。1973年、ボルグマンによって発表された。[11]

ピマン[1]による以前の半合成（天然物ラウダノシンから始まったためそう呼ばれる）はバック[10]によって誤って引用されており、その誤りはメルクインデックスのエピニン（デオキシエピネフリンという名前）の項目にも引き継がれました[12] 。

エピニンの一般的な塩は、塩酸塩（C 9 H 13 NO 2・HCl、融点179-180 °C）、硫酸塩（(C 9 H 13 NO 2 ) 2・H 2 SO 4、融点289-290 °C）、臭化水素酸塩（C 9 H 13 NO 2・HBr、融点165-166 °C）である[ 11 ] 。

構造

エピニン臭化水素酸塩のX線構造が報告されている。[13]

薬理学

エピニンの最も顕著な薬理学的特性の一つである血圧上昇作用は、1910年という早い時期にバーガーとデールによって指摘されていました。彼らは、彼らが「メチルアミノエチルカテコール」と呼んだこの物質は、猫用製剤においてエピネフリンの約7分の1の昇圧作用を持つ一方で、ドーパミン（「アミノエチルカテコール」）の約5倍の作用を持つことを報告しました。[14]バーガー、デール、そしてピマン（「化学」の項参照）が勤務していたバローズ・ウェルカム社は、その後、「メチルアミノエチルカテコール」の塩酸塩を「エピニン」という名称でエピネフリンの代替品として販売しました。[15]テインターはさらに、アトロピン投与および麻酔を受けた健常な猫におけるエピニンの昇圧作用を定量化し、静脈内投与した0.02～0.2mgの投与量はl-エピネフリンの約1/12の活性であったが、その効果は約2倍（約3分）持続し、脈拍数の増加を伴うことを示した。[15]

最終的に、エピニンはドーパミン（DA）受容体、αアドレナリン受容体、βアドレナリン受容体の非選択的刺激剤であり、 D2受容体を刺激することでノルアドレナリンおよび神経節神経伝達を阻害することが判明しました。麻酔動物を用いて行われたこれらの研究は、van Woerkensらによってさらに発展させられました。彼らは麻酔薬の影響を排除するため、無麻酔のブタを用いてエピニンとドーパミンの効果を比較しました。投与量は1～10μg/kg/分の範囲で、10分間かけて静脈内注入により投与されました。これらの実験の結果、豚において、使用された用量範囲において、エピニンはD 2受容体、α受容体、β 2受容体に対する作動薬としてはドーパミンよりも強力であったが、D 1受容体に対する作動薬としてはドーパミンよりも弱かったことが示された。両化合物のβ 1受容体作動薬としての作用は弱いか、あるいは全く認められなかった。[16]

その後、Daulらは、健康なヒトにエピニン0.5～4 μg/kg/分を15分間かけて静脈内投与し、血圧、心拍数、血清プロラクチン値を測定した同様の研究を報告した。 [17]これらの研究者らは、血漿中濃度が20～80 nM/Lとなる低用量（0.5または1.0 μg/kg/分）では、エピニンはドーパミンと同様にプロラクチン値を低下させるが、血圧や心拍数には影響を及ぼさないことを発見した。高用量（2.0または4.0 μg/kg/分）では、エピニンは収縮期血圧と拡張期血圧、および心拍数を有意に上昇させた。対照的に、ドーパミンは収縮期血圧と心拍数のみを上昇させた。両薬剤は利尿作用とナトリウム利尿作用を増加させたが、この効果は腎臓のD1受容体の活性化によるものと考えられている。低用量では、エピニンとドーパミンはDA（D 2 ）受容体にのみ作用し、α受容体やβ受容体を活性化しないことが結論付けられました。高用量では、エピニンはα受容体、β 1受容体、β 2受容体をほぼ同程度に活性化しましたが、ドーパミンはβ 1受容体をわずかに刺激しただけで、α受容体やβ 2受容体には影響を与えませんでした。さらに、エピニンの作用は主に受容体への直接作用によるものであるのに対し、ドーパミンはノルエピネフリンの放出を刺激することで間接的にも作用することが観察されました。

毒性

塩酸塩のLD50 ：212 mg/kg（マウス、腹腔内投与）。比較のために、ドーパミンのLD50は同条件下で1978 mg/kgである。 [ 18]

参照

参考文献

  1. ^ abc FL Pyman (1910). 「XXVIII. イソキノリン誘導体. 第3部. o-ジヒドロキシ塩基. 1-ケト-6,7-ジメトキシ-2-メチルテトラヒドロイソキノリンの3:4-ジヒドロキシフェニルエチルアルキルアミンへの変換」J. Chem. Soc., Trans. 97 264-280.
  2. ^ PA Zwieten (1994). 「うっ血性心不全の薬物療法」 Pharmacy World & Science 16 334-342.
  3. ^ R. Gifford, WC Randolph, FC Heineman, JA Ziemniak (1986). 「ヒトにおけるエピニンとその代謝物の、そのプロドラッグであるイボパミンの経口投与後の電気化学検出を用いた高性能液体クロマトグラフィーによる分析」 Journal of Chromatography B 381 83-93. doi 10.1016/S0378-4347(00)83567-7
  4. ^ J. Lundstrom (1971). 「Lophophora williamsii (Lem.) Coultにおけるメスカリンおよびテトラヒドロイソキノリンアルカロイドの生合成。カテコールアミンおよびその他の中間体の発生と生合成。」Acta Chem. Scand. 25 3489-3499. http://actachemscand.dk/pdf/acta_vol_25_p3489-3499.pdf
  5. ^ BA Clement、CM Goff、TDA Forbes (1998). 「アカシア・リジデュラ由来の有毒アミンおよびアルカロイド」 Phytochemistry 49 1377-1380.
  6. ^ TA Smith (1977). 「植物中のフェネチルアミンおよび関連化合物」 Phytochemistry 16 9-18.
  7. ^ P. ラデュロン、P. ファン ゴンペル、J. レイセン、M. クレイズ (1974)。 「生体内での副腎髄質におけるエピニンの形成。アドレナリン生合成の可能性のあるステップ。」ナウニン・シュミーデベルクアーチ。薬理学。 286 227-238。
  8. ^ F. Märki, J. Axelrod, B. Witkop (1962). 「南米ヒキガエル（ Bufo marinus）におけるカテコールアミンとN-メチルトランスフェラーゼ」 Biochim. Biophys. Acta 58, 367-369.
  9. ^ S. 田中、N. 武田 (1997). 「トノサマバッタLocusta migratoriaのアルビノ株と正常株における脳および心体中の生体モノアミン濃度の比較」 Comp. Biochem. Physiol. Pt. C: Comp. Pharmacol. Toxicol. 117 221-227.
  10. ^ ab JS Buck (1930). 「ローダールとエピニンの合成」J. Am. Chem. Soc. 52 4119-4122.
  11. ^ ab R. Borgman et al. (1973). 「パーキンソン病における中枢作用性ドーパミン誘導体および類似体の合成と薬理学」J. Med. Chem. 16 630-633.
  12. ^ メルクインデックス、第15版（2013年）、p. 524 モノグラフ2904、オニール：王立化学協会。オンラインで入手可能：http://www.rsc.org/Merck-Index/monograph/mono1500002904
  13. ^ J. Giesecke (1976). 「カテコールアミンの構造。V. エピニン臭化水素酸塩の結晶構造と分子構造。」 Acta Crystallographica Section B 32, 2337-2340.
  14. ^ G. BargerとHH Dale（1910）「アミンの化学構造と交感神経刺激作用」 J. Physiol.41 19-59。
  15. ^ ab ML Tainter (1930). 「交感神経刺激化合物の作用比較：カテコール誘導体」J. Pharmacol. Exp. Ther. 40, 43-64.
  16. ^ LJ van Woerkens、F. Boomsma、AJ Man in 't Veld、MM Bevers、PD Verdouw (1992)。 「アドレナリン受容体遮断前後の意識のあるブタにおけるエピニンとドーパミンの心血管および神経内分泌への異なる影響。」 Br. Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ​​． 107 303–310。
  17. ^ A. Daul et al. (1995). 「健常者におけるエピニンのドーパミン作動性およびアドレナリン作動性作用の用量依存的分離」 Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 352 429-437
  18. ^ JZ Ginos他 (1975). 「アポモルフィン分子セグメントのコリン作動性作用とN,N-ジアルキル化ドーパミンのドーパミン作動性作用」 18 1194-1200.
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