遺伝学および細胞生物学において、抑制は遺伝子発現を減少または阻害するためによく用いられるメカニズムです。抑制の解除は脱抑制と呼ばれます。このメカニズムは遺伝子発現の様々な段階で起こり、いずれの場合もRNAまたはタンパク質産物の総量の増加をもたらします。脱抑制メカニズムの調節不全は遺伝子発現パターンの変化につながる可能性があり、疾患などの表現型への悪影響につながる可能性があります。
転写の抑制解除
転写は様々な方法で抑制され、また様々な方法で抑制解除される。一般的なメカニズムはアロステリック制御であり、基質がリプレッサータンパク質に結合し、その構造変化を引き起こす。リプレッサーが遺伝子の上流、例えばオペレーター配列に結合している場合、遺伝子の発現は抑制される。この構造変化により、リプレッサーのDNA結合能力が失われ、転写に対する抑制効果が除去される。[1]
転写抑制解除のもう一つの形態は、クロマチンリモデリング複合体を利用するものです。転写が起こるためには、RNAポリメラーゼが遺伝子のプロモーター配列にアクセスできなければなりません。そうでなければDNAに結合できません。これらの配列はヌクレオソームに巻き付いていたり、凝縮したヘテロクロマチン領域に位置していたりしてアクセスできない場合があります。しかし、異なるクロマチンリモデリング機構を介して、これらのプロモーター配列がRNAポリメラーゼにアクセスできるようになり、転写が抑制解除されます。[2]
転写抑制解除は、転写因子の活性化レベルでも起こり得ます。特定の転写因子ファミリーは、活性ドメインがタンパク質の別の部分によって阻害されているため、単独では機能しません。 [3]この第二の調節ドメインに基質が結合すると、タンパク質の構造変化が起こり、活性ドメインへのアクセスが可能になります。[3]これにより、転写因子はDNAに結合してその機能を果たすようになり、転写因子の抑制解除が起こります。
翻訳の抑圧解除
翻訳抑制の解除は、細胞内のmRNAレベルを変化させることなくタンパク質産生を増加させます。miRNAは翻訳抑制の一般的なメカニズムであり、相補的な塩基対合を介してmRNAに結合し、それらをサイレンシングします。[4]特定のRNA結合タンパク質は、mRNAの非翻訳領域を標的とし、miRNAの抑制効果を軽減することで翻訳開始速度を上昇させることが示されています。[5]
抑圧解除の例
オーキシンシグナル伝達
一例として、植物におけるオーキシンを介したオーキシン応答因子ファミリー転写因子の抑制解除が挙げられます。これらのオーキシン応答因子はAux/IAAリプレッサーによって抑制されます。オーキシン存在下では、これらのAux/AIIタンパク質はユビキチン化され、その後分解されます。[6] [7]これにより、オーキシン応答因子は抑制解除され、細胞内で本来の機能を発揮できるようになります。
病気を引き起こす抑圧解除の変化
アルツハイマー病は、進行性の記憶喪失やその他の脳機能の低下を伴う神経変性疾患です。家族性アルツハイマー病の一般的な原因の一つは、 PSEN1遺伝子の変異です。[8]この遺伝子は、特定の細胞内ペプチドを切断するタンパク質をコードしており、このペプチドが細胞質内に遊離すると、CBPの分解を促進します。PSEN1の変異は、その産生またはタンパク質切断能力を低下させます。これによりCBPタンパク質の抑制が解除され、標的遺伝子の転写をアップレギュレーションする機能を果たすことができるようになります。[8]
レット症候群は、学習した言語能力や運動能力の低下、自閉症、そして乳児期から始まる発作を伴う神経発達障害です。レット症候群の多くの症例は、転写抑制因子をコードする遺伝子であるMECP2の変異と関連しています。 [8]この遺伝子の変異は、MeCP2が様々なプロモーター配列に結合するレベルを低下させ、それらの全体的な抑制解除をもたらします。ニューロンにおけるこれらのMeCP2制御遺伝子の発現増加は、レット症候群の表現型に寄与します。[8] [9]
この症候群は、小児における腫瘍感受性の増加および成長異常と関連している。この症候群の一般的な原因は、IGF2遺伝子付近のインプリント制御領域の変異である。[9]このインプリント制御領域は通常、母親由来のアレル上のインシュレーターに結合しており、IGF2遺伝子に対するエンハンサーの作用を抑制している。父親由来のアレルにはこのインシュレーターがないため、遺伝子へのアクセスが可能となっている。このインプリント制御領域の変異はインシュレーターの結合を阻害し、母親由来のIGF2遺伝子に対するエンハンサーの活性を抑制解除する。この異常な抑制解除と遺伝子発現の増加は、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群を引き起こす可能性がある。[9]
参考文献
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