ドスレピン
抗うつ薬
医薬品化合物
ドスレピン
臨床データ
商号プロチアデン、その他
その他の名前IZ-914、KS-1596 [1] [2] [3]、ドチエピン(米国 )
AHFS / Drugs.com国際的な医薬品名
妊娠
カテゴリー
  • AU : C

投与経路		オーラル
ATCコード
法的地位
法的地位
  • AU : S4（処方箋のみ）
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ30% [4]
タンパク質結合84% [5]
代謝肝臓（N-脱メチル化、S-酸化、グルクロン酸抱合）[5]
代謝物ノーシアデン、ドチエピンスルホキシド、ノーシアデンスルホキシド、グルクロン酸 抱合体[4]
消失半減期ドチエピン：14.4～23.9時間[4]
ドチエピンスルホキシド：22.7～25.5時間[4]
ノーシアデン：34.7～45.7時間[4]
ノーシアデンスルホキシド：24.2～33.5時間[4]
排泄尿：56％[4]
便：15％[4]
識別子
  • (3 E )-3-(6 H -ベンゾ[ c ][1]ベンゾチエピン-11-イリデン) -N , N-ジメチルプロパン-1-アミン
CAS番号
  • 113-53-1 113-53-1 チェックはい
  • HCl:  897-15-4 チェックはい
PubChem CID
  • 5284550
ドラッグバンク
  • DB09167
ケムスパイダー
  • 4447605 ☒北
ユニイ
  • W13O82Z7HL
  • HCl:  3H0042311V チェックはい
ケッグ
  • D07872 チェックはい
チェビ
  • チェビ:36803 ☒北
チェムブル
  • ChEMBL108947 ☒北
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID2022961
ECHA 情報カード100.003.665
化学および物理データ
式C 19 H 21 N S
モル質量295.44  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • CN(C)CC/C=C/1\C2=CC=CC=C2CSC3=CC=CC=C31
  • InChI=1S/C19H21NS/c1-20(2)13-7-11-17-16-9-4-3-8-15(16)14-21-19-12-6-5-10-18(17)19/h3-6,8-12H,7,13-14H2,1-2H3/b17-11+ ☒北
  • キー:PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N ☒北
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

ドスレピンはドチエピンとも呼ばれ、プロチアデンなどのブランド名で販売されており、うつ病の治療に使用される三環系抗うつ薬（TCA）です。[4] [6] [7]ドスレピンはかつて英国で最も頻繁に処方される抗うつ薬でしたが、過剰摂取時の毒性が比較的高く、他のTCAに比べて治療上の利点がないため、現在では広く使用されていません。 [6] [8] [9]セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）として作用し、抗ヒスタミン作用、抗アドレナリン作用、抗セロトニン作用、抗コリン作用、ナトリウムチャネル遮断作用などの他の作用も有します。[4] [10] [11]

医療用途

ドスレピンは大うつ病性障害の治療に用いられる。[4] [5] [12] [13]心因性顔面痛に対するドスレピンの有効性については明確な証拠があるが、この薬は最大1年間投与する必要があるかもしれない。[14]

禁忌

禁忌には以下が含まれる：[5]

  • てんかんは発作閾値を下げる可能性があるため
  • TCAはセロトニン症候群のリスクがあるため、モノアミン酸化酵素阻害剤と併用したり、モノアミン酸化酵素阻害剤による治療後14日以内に使用したりしてはならない。
  • 心筋梗塞後の急性回復期にはTCAが伝導障害や不整脈を引き起こす可能性がある
  • 肝不全
  • ドスレピンに対する過敏症

副作用

一般的な副作用：[5]

  • 眠気
  • 錐体外路症状
  • 振戦
  • 方向感覚の喪失
  • めまい
  • 知覚異常
  • 心電図パターンの変化
  • 口の渇き
  • 発汗
  • 尿閉
  • 低血圧
  • 起立性低血圧
  • 頻脈
  • 動悸
  • 不整脈
  • 伝導欠陥
  • 性欲の増加または減少
  • 吐き気
  • 嘔吐
  • 便秘
  • 視界がぼやける

あまり一般的ではない副作用：[5]

  • 集中力の低下
  • 妄想
  • 幻覚
  • 不安
  • 倦怠感
  • 頭痛
  • 落ち着きのなさ
  • 興奮
  • 不眠症
  • 軽躁病
  • 悪夢
  • 末梢神経障害
  • 運動失調症
  • 協調運動障害
  • 発作
  • 麻痺性イレウス
  • 高血圧
  • 心臓ブロック
  • 心筋梗塞
  • 脳卒中
  • 女性化乳房（男性の乳房組織の腫れ）
  • 精巣腫脹
  • インポテンス
  • 上腹部の不快感
  • 腹部のけいれん
  • 耳下腺の腫れ
  • 下痢
  • 口内炎（口の腫れ）
  • 黒い舌
  • 奇妙な味覚
  • 胆汁うっ滞性黄疸
  • 肝機能の変化
  • 肝炎（肝臓の腫れ）
  • 皮膚の発疹
  • 蕁麻疹（じんましん）
  • 光感作
  • 皮膚の水ぶくれ
  • 血管神経性浮腫
  • 減量
  • 頻尿
  • 散瞳
  • 体重増加
  • 低ナトリウム血症（血中ナトリウム濃度の低下）
  • 運動障害
  • 消化不良（消化不良）
  • 眼圧の上昇
  • 血糖値の変化
  • 血小板減少症（血液中の血小板数が異常に少ない状態。出血しやすくなります）
  • 好酸球増多症（血液中の好酸球数が異常に多い状態）
  • 無顆粒球症（血液中の白血球数が危険なほど減少し、生命を脅かす感染症にかかりやすい状態）
  • 乳汁漏出症（授乳や授乳とは関係のない乳汁分泌）

過剰摂取

過剰摂取の症状と治療法は、他のTCAとほぼ同じです。[12]ドスレピンは、他のTCAと比較して、過剰摂取時に特に毒性が強い可能性があります。 [ 12 ]毒性作用の発現は、ドスレピンを摂取してから約4～6時間後です。[5]過剰摂取のリスクを最小限に抑えるために、患者は一度に限られた数の錠剤のみを服用し、過剰摂取のリスクを制限することが推奨されます。[5]また、混合過剰摂取の可能性があるため、ドスレピンを服用している患者に毒性のリスクを高めることが知られている薬剤を患者に処方しないことも推奨されます。[5]また、この薬剤は子供の手の届かないところに保管する必要があります。[5]

相互作用

ドスレピンはアルコールの効果を増強する可能性があり、この併用により少なくとも1人の死亡が報告されている。[5] TCAはバルビツール酸塩、精神安定剤、中枢神経系の鎮静効果を増強する。ツールチップ中枢神経系 ドスレピンは、グアネチジンやその他のアドレナリン遮断薬の降圧作用を阻害することがあります。[5] 交感神経刺激薬は、ドスレピンの交感神経刺激作用を増強する可能性があります。[5 ]ドスレピンには抗コリン作用と抗ヒスタミン作用があるため、抗コリン薬と抗ヒスタミン薬の効果がドスレピンによって増強される可能性があり、そのためこれらの併用は推奨されません。[5]ドスレピンは、利尿薬によって起立性低血圧作用が増強される可能性があります。[5]抗てんかん薬は、発作閾値を低下させる能力があるため、ドスレピンによって効力が低下する可能性があります。[5]

薬理学

薬力学

ドスレピン（およびその代謝物）[15]
サイト DSP NTDツールチップ ノーシアデン 種 参照
サートツールチップ セロトニントランスポーター 8.6～78 192 ヒト/ラット [16] [11]
ネットツールチップ ノルエピネフリントランスポーター 46～70 25 ヒト/ラット [16] [11]
ダットツールチップ ドーパミントランスポーター 5,310 2,539 ヒト/ラット [16] [11]
5-HT 1A 4,004 2,623 ねずみ [17]
5-HT 2A 152 141 ねずみ [11]
α 1 419 950 ねずみ [11]
α 2 2,400 ND 人間 [18]
H1​ 3.6～4 25 ヒト/ラット [11] [18]
mAChツールチップ ムスカリン性アセチルコリン受容体 25～26 110 ヒト/ラット [11] [19]
  M1​ 18 ND 人間 [20]
  M2​ 109 ND 人間 [20]
  M3​ 38 ND 人間 [20]
  M4​ 61 ND 人間 [20]
  M5​ 92 ND 人間 [20]
値はK i (nM)で表されます。値が小さいほど、薬剤がその部位に強く結合します。

ドスレピンはセロトニントランスポーター（SERT）とノルエピネフリントランスポーター（NET）の再取り込み阻害剤であり、 SNRIとして作用する。 [ 11] [10]また、ヒスタミンH1受容体、α1アドレナリン受容体、セロトニン5 -HT2受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ mACh）の拮抗薬であり、電位依存性ナトリウムチャネル（VGSC）の遮断薬でもある。[11] [4]ドスレピンの抗うつ効果は、ノルエピネフリンの再取り込み阻害、そしておそらくセロトニンの再取り込み阻害によるものと考えられている。 [4]

ドスレピンには、ノーシアデン（デスメチルドスレピン）、ドスレピンスルホキシド、ノーシアデンスルホキシドの3つの代謝物があり、これらの末端半減期はドスレピン自体の半減期よりも長い。[ 11]しかし、ノーシアデンはドスレピンと同様に強力な活性を示すのに対し、2つのスルホキシド代謝物は活性が大幅に低下している。[11]これらは本質的に不活性であると説明されており、ドスレピンの治療効果や副作用に寄与する可能性は低いと考えられている。[11]ドスレピンと比較して、ノーシアデンはセロトニン再取り込み阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗コリン剤としての活性が低下し、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤としての効力がより強く、[11]他の第二級アミンTCAと同様である。[21] [22]スルホキシド代謝物とは異なり、ノーシアデンはドスレピンの効果に重要な役割を果たしていると考えられている。[11]

Heal & Cheetham (1992)は、ラットα2アドレナリン受容体におけるドスレピンとノーシアデンのK i 値がそれぞれ12 nMと15 nMと比較的高いことを報告し、ドスレピンの抗うつ効果には受容体拮抗作用が関与している可能性を示唆したが、[ 11 ] Richelson & Nelson (1984)は、ヒト脳組織を用いた実験で、この受容体におけるドスレピンのK Dがわずか2,400 nMと低いことを明らかにした。 [18]これは、他のTCAと同様に、ドスレピンのこの作用に対する効力は実際には低いことを示唆している。[18]

薬物動態学

ドスレピンは小腸から容易に吸収され、肝臓で初回通過時に広く代謝され、主な活性代謝物であるノーシアデンとなる。[5]経口投与後2～3時間以内に、血漿中濃度のピークは30.4～279 ng/mL（103～944 nmol/L）に達する。[5]母乳中に分布し、胎盤および血液脳関門を通過する。[5]血漿タンパク質への結合率が高く（84%）、全身消失半減期は51時間である。[5]

化学

ドスレピンは三環式化合物、具体的にはジベンゾチエピンであり、その化学構造には、一緒に縮合した3つの環と側鎖があります。[23]これは、市販されている唯一のジベンゾチエピン環系を持つTCAです。 [23] [24]この薬は第三級アミンTCAであり、その側鎖である脱メチル化代謝物ノーシアデン（デスメチルドスレピン）は第二級アミンです。[25] [26]その他の第三級アミンTCAには、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トリミプラミンがあります。[27] [28]ドスレピンはドキセピンのように（E）および（Z）立体異性体を示しますが、対照的に純粋なEまたはトランス異性体が医療用に使用されています。[1] [10] [29]この薬は塩酸塩として商業的に使用されます。遊離塩基は使用されません。

歴史

ドスレピンはSPOFAによって開発されました。[30] 1962年に特許を取得し、1962年に初めて文献に登場しました。[30]この薬は1969年にイギリスで初めて医療用に導入されました。[30] [31]

社会と文化

一般名

ドスレピンは、この薬の英語とドイツ語の 一般名であり、 INNはツールチップ国際非営利名称およびBANツールチップ 英国承認名塩酸ドスレピンはBANMである。ツールチップ 英国承認名そしてJANツールチップ日本語許容名[ 1] [2] [32] [3] ドティエピンは元BANツールチップ 英国承認名ドチエピン塩酸塩は、以前のBANMである。ツールチップ 英国承認名そして現在のUSANのままであるツールチップ 米国の養子名[ 1] [2] [32] [3]スペイン語とイタリア語での一般名とDCITツールチップ デノミナツィオーネ コムーネ イタリアーナフランス語でdosulepinaとそのDCFツールチップ 宗派コミューン フランセーズはdosulépineであり、ラテン語ではdosulepinumである。[2] [3]

ブランド名

ドスレピンは、主にプロチアデンというブランド名で世界中で販売されています。[2] [3]また、アルタピン、デプレシン、ドプレス、ドタパックス、ドテープ、イドム、プレパジン、プロチアデン、プロチアデン、タデン、ゼレナールなど、様々なブランド名で販売されています。[1] [32] [2] [3]

可用性

ドスレピンは、ヨーロッパ（プロチアデン、プロチアデン、プロチアデンとして）、オーストラリア（ドテープ、プロチアデンとして）、ニュージーランド（ドプレスとして）、南アフリカ（タデンとして）で販売されている。[2] [3] [7] [12] [13]また、日本、香港、台湾、インド、シンガポール、マレーシアでも入手可能である。[2] [3] [7]この薬は米国とカナダでは入手できない。[2] [3] [7]

参考文献

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