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| 臨床データ | |
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| ATCコード | |
| 識別名 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ |
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| ケグ |
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| ChEBI |
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| ChEMBL |
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| CompToxダッシュボード （EPA） |
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| 化学および物理データ | |
| 化学式 | C 16 H 12 F N O 3 |
| モル質量 | 285.274 g·mol |
| 3Dモデル ( JSmol ) |
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 N Y （これは何ですか？）（確認） | |
フルノキサプロフェンは、プリアキシムとしても知られ、キラルな 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）です。同じくNSAIDであるナプロキセンと密接な関連があります。フルノキサプロフェンは、変形性関節症および関節リウマチの症状を著しく改善することが示されています。フルノキサプロフェンの臨床使用は、 潜在的な肝毒性の懸念から中止されています
構造
フルノキサプロフェンは、ベンゾオキサゾールから誘導された2環複素環化合物です。フッ素原子とプロパノイル基 も含みます
合成
全体的な合成はベノキサプロフェンの合成と同様ですが、この場合、ベンゾオキサゾール環を形成する際にパラフルオロベンゾイルクロリドが使用されます
2-(4-アミノフェニル)プロパンニトリル(1)をジアゾ化した後、酸加水分解するザンドマイヤー反応によりフェノール(2)が得られる。これをニトロ化し、塩化スズまたは触媒水素化によって還元するとアミノフェノール(4)が得られる。ニトリルの加水分解によりカルボン酸(5)が得られ、これをp-フルオロベンゾイルクロリドでアシル化し、環化させることでラセミ体のフルノキサプロフェンが得られる。[1] [2] [3] [4]
製剤
フルノキサプロフェンは水溶性が限られているため、シロップ、クリーム、坐剤などを調製するには追加の手順が必要です。フルノキサプロフェンを水溶性にし、かつ活性と効率を維持するには、リジンと混合し、水に溶ける有機溶媒に懸濁する必要があります。冷却すると塩が結晶化します。その後、塩をろ過して乾燥させる必要があります。この水溶性化合物の薬理学的試験では、フルノキサプロフェン単独と同等の抗炎症作用があることが示されています。[5]
薬物動態
関節リウマチ患者におけるフルノキサプロフェンの有効性と安全性をナプロキセンと比較したところ、両薬剤は同等の治療効果を持つことが示されました。両薬剤とも、昼夜を問わず発生する自発痛を有意に軽減します。また、両薬剤とも、能動運動および他動運動に伴う疼痛を有意に軽減し、朝のこわばりの緩和にも役立ちます。この研究では、両薬剤とも握力の改善に同等の効果があることも示されました。[6]
フルノキサプロフェンはラセミ体として投与される。1988年には、両エナンチオマーの吸収と体内動態に関する研究が行われた。吸収および排泄半減期に関して、立体異性体間に有意差は認められなかった。[7]しかし、その後の研究で、S-エナンチオマーが薬理学的に活性な薬物であり、立体反転を起こさないのに対し、R-フルノキサプロフェンはS-エナンチオマーへの生体内変換によって薬理学的に活性化されることが示された。[8]この立体特異的なキラル反転は、FLX-S-アシル-CoAチオエステルによって媒介される。[9]ラセミ体を投与後、様々な種において立体選択的バイオアッセイを用いた薬物動態研究が実施されている（また、フルノキサプロフェンのエナンチオマー誘導体は、血漿中の他の薬物エナンチオマーのエナンチオマーを決定するためのキラル蛍光誘導体化剤としても使用されている）。[10]
右旋性型は特に活性が高く、インドメタシンやジクロフェナクなどの他の抗炎症薬よりもはるかに高い治療指数を示すことが示されている。[5]また、フルノキサプロフェンはプロスタグランジン合成ではなくロイコトリエンを阻害することが示されている。これはベノキサプロフェンと同様である。フルノキサプロフェンとベノキサプロフェンは同様の吸収特性を示すことが示されている。しかし、フルノキサプロフェンの分布と排泄はベノキサプロフェンよりもはるかに速いことが示されている。[11]
副作用
フルノキサプロフェンの構造類似体はベノキサプロフェンです。この2つの薬は、反応性アシルグルクロン酸抱合体を形成するカルボン酸類似体です。ベノキサプロフェンはまれな肝毒性に関与することが示されています。このため、ベノキサプロフェンは市場から撤退しました。これを受けて、フルノキサプロフェンはベノキサプロフェンよりも毒性が低いことが研究で示されているにもかかわらず、フルノキサプロフェンの臨床使用も中止されました
これらの非ステロイド性抗炎症薬の毒性は、薬剤の反応性アシルグルクロン酸抱合体に対するタンパク質の共有結合修飾に関連している可能性がある。アシルグルクロン酸抱合体の反応性は、タンパク質結合の程度を決定づけると考えられており、これは1993年にBenetらの研究グループによって最初に提唱された[12]。
参考文献
- ^ DE 2324443、エヴァンス、デルム、ダンウェル、デイビッド・ウィリアム、ヒックス、テレンス・アラン、「ベンゾキサゾール誘導体およびその製造方法」、1973年11月29日発行、リリー・インダストリーズ株式会社に譲渡
- ^ D. Evansら、米国特許第3,912,748号（1975年、 Eli Lilly）。
- ^ Dunwell DW, Evans D, Hicks TA (1975年1月). 「顕著な抗炎症活性を示す2-アリール-5-ベンゾオキサゾールアルカン酸誘導体」. Journal of Medicinal Chemistry . 18 (1): 53– 58. doi :10.1021/jm00235a012. PMID 1109576.
- ^ 「フルノキサプロフェン」Thieme . 2024年7月9日閲覧。
- ^ ab 「(+)2-(4-フルオロフェニル)-α-メチル-5-ベンゾオキサゾール酢酸の水溶性リジン塩の製造方法」米国特許5,120,851
- ^ Fioravanti A, Giordano N, Megale F, Jovane D, Franci A, Marcolongo R (1989). 「関節リウマチ治療におけるフルノキサプロフェンの有効性と忍容性。ナプロキセンを用いたクロスオーバー臨床試験」. La Clinica Terapeutica (イタリア語). 131 (2): 83– 91. PMID 2533024.
- ^ Palatini P, Montanari G, Perosa A, Forgione A, Pedrazzini S, Furlanut M (1988). 「ヒトにおけるフルノキサプロフェン異性体の立体特異的分布」.国際臨床薬理学研究誌. 8 (3): 161–7 . PMID 3403103.
- ^ Pedrazzini S, De Angelis M, Muciaccia WZ, Sacchi C, Forgione A (1988). 「ラットおよびヒトにおける2-アリールプロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬フルノキサプロフェンの立体化学的薬物動態」. Arzneimittel-Forschung . 38 (8): 1170–5 . PMID 3196413.
- ^ Grillo MP, Wait JC, Tadano Lohr M, Khera S, Benet LZ (2010). 「ラット肝細胞におけるアシルCoA形成を介した立体選択的フルノキサプロフェン-S-アシルグルタチオンチオエステル形成」. Drug Metabolism and Disposition . 38 (1): 133– 42. doi :10.1124/dmd.109.029371. PMC 2802421. PMID 19786506 .
- ^ Martin E, Quinke K, Spahn H, Mutschler E (1989). 「(−)-(S)-フルノキサプロフェンおよび(−)-(S)-ナプロキセンイソシアネート：第一級および第二級アミンのエナンチオ特異的測定のための2つの新規蛍光キラル誘導体化剤」. Chirality . 1 (3): 223–34 . doi :10.1002/chir.530010308. PMID 2642051.
- ^ Furlanut M, Montanari G, Perosa A, Velussi C, Forgione A, Palatini P (1985). 「健常者におけるフルノキサプロフェンおよびベノキサプロフェンの吸収および体内動態」. International Journal of Clinical Pharmacology Research . 5 (3): 165– 70. PMID 4018949.
- ^ Dong JQ, Liu J, Smith PC (2005). 「ラット血漿および肝タンパク質へのin vivoでの共有結合におけるベノキサプロフェンおよびフルノキサプロフェンアシルグルクロン酸抱合体の役割」生化学薬理学. 70 (6): 937–48 . doi :10.1016/j.bcp.2005.05.026. PMID 16046212.
