色覚異常に対する遺伝子治療
実験的な医療

色覚異常に対する遺伝子治療は、先天性色覚異常を持つ人々に典型的な3色型色覚を付与することを目指した、ヒト網膜に対する実験的な遺伝子治療です。オプシン遺伝子の典型的な対立遺伝子を導入することで、典型的な3色型色覚を付与します。遺伝子治療のための動物実験は2007年に開始され、2009年にはリスザルを用いた画期的な成果が発表され、ヒトへの遺伝子治療が間近に迫っていることが示唆されました。赤緑色覚異常に対する遺伝子治療の研究はその後遅れていますが、 1色覚異常に対するヒト臨床試験は成功しています。先天性色覚異常は世界中で2億人以上の人々に見られ、この遺伝子治療に対する大きな需要があります。

色覚

人間の目の網膜には、色覚を可能にする錐体と呼ばれる光受容細胞が含まれています。通常の三色型色覚者は、可視スペクトル内の異なる色を識別するために、3種類の錐体を持っています。3種類の錐体はL錐体、M錐体、S錐体と呼ばれ、それぞれに可視スペクトルの異なる部分に感受性を持つオプシンが含まれています。より具体的には、L錐体は約560 nm、M錐体は約530 nm、S錐体は約420 nmを吸収します。[1] これらの錐体は吸収した光を電気情報に変換し、光変換経路に沿って他の細胞に中継され、脳の視覚皮質に到達します。[1]

3つの錐体からの信号は互いに比較され、3つの対立する処理チャネルを生成します。これらのチャネルは、赤と緑、青と黄、黒と白のバランスとして知覚されます。[1]

色覚異常

色覚異常（CVD）とは、個人の色覚が典型的な人間の三色型色覚から逸脱している状態です。遺伝子治療に関連して、CVDは2つのグループに分類されます。

二色覚

二色型色覚者は、色覚が部分的にしか機能しません。二色型色覚の最も一般的な形態は、赤緑色盲です。二色型色覚は通常、3つのオプシン遺伝子の1つが欠失しているか、あるいは完全に機能しない場合に発生します。症状と診断は、欠損しているオプシンによって異なります。P型（非常に一般的）はL型オプシンを、D型（非常に一般的）はM型オプシンを、そしてIII型（まれ）はS型オプシンを欠いています。したがって、錐体細胞の欠損は、P型/D型の場合は赤緑、III型の場合は青黄のいずれかのチャンネルが不活性であることを意味します。そのため、彼らは非常に狭い色空間を認識します。二色型色覚は日常生活において重大な問題を引き起こすことはほとんどありませんが、多くの職業（色覚が安全上重要である可能性がある職業）に就くことができないことは大きなデメリットとなります。

異常三色型色覚者はオプシン遺伝子を欠損しているのではなく、変異（またはキメラ）遺伝子を持っています。彼らは三色型色覚を有しますが、色域は一般的な色覚よりも狭くなります。遺伝子治療に関しては、彼らは二色型色覚者と同等です。

青色錐体単色覚者は、L型オプシンとM型オプシンの両方を欠損しているため、色覚がありません。P型色覚とD型色覚に対する遺伝子治療の組み合わせが用いられるため、二色覚のサブセットとして扱われます。

無色覚症

先天性色覚異常の患者は、典型的なオプシン遺伝子を有するものの、光情報伝達経路の下流にある別の遺伝子（例えばGNAT2タンパク質）の変異により、錐体細胞（ひいては明所視）の機能が阻害されている傾向があります。色覚異常の患者は、暗所視のみに依存しています。色覚異常の重症度は二色覚よりもはるかに重篤であり、色覚の欠如だけでなく、羞明、眼振、視力低下といった併発症状も伴います。

網膜遺伝子治療

遺伝子治療は、ウイルスベクターを用いて、欠損または変異した遺伝子の機能的なコピーを、影響を受けた個人に注入することを目的としています。複製能を欠損した組換えアデノ随伴ウイルス（rAAV）をベクターとして用いることで、影響を受けた遺伝子のcDNAを、通常は網膜下注射によって網膜奥の錐体細胞に送達することができます。硝子体内注射は侵襲性ははるかに低いものの、網膜下注射ほど効果的ではありません。遺伝子が獲得されると、錐体は新しい光色素を発現し始めます。その効果は理想的には永続的です。[要出典]

研究

FDAに承認された最初の網膜遺伝子治療は、2017年に承認されたVoretigene neparvovecです。これは、失明につながる可能性のある遺伝性疾患であるレーバー先天性黒内障の治療薬です。これらの治療法もAAVベクターの網膜下注入を用いるため、色覚異常の遺伝子治療研究の基礎となっています。[2] [3]

ヒトのL錐体光色素がマウスに導入された。マウスはS錐体とM錐体のみを持つため、二色型である。[4] 一部のマウスのX染色体において、MオプシンがLオプシンのcDNAに置換された。これらの「ノックイン」トランスジェニックマウスを交配することで、M錐体とL錐体の両方を持つヘテロ接合性の雌マウスが生成された。これらのマウスは、網膜電図および行動試験によって、色覚範囲が改善し、三色型色覚を獲得した。しかし、これを遺伝子治療の形で応用するのはより困難である。

組換えAAVベクターは、ジャービルの錐体細胞に緑色蛍光タンパク質（GFP）遺伝子を導入することを目的としていました。[5] 遺伝子挿入物はS錐体細胞またはM錐体細胞でのみ発現するように設計され、生体内でのGFP発現は経時的に観察されました。十分な量のウイルスベクターを投与すれば、遺伝子発現は安定化する可能性があります。

2009年、遺伝子治療によって成体の二色型リスザルが三色型に転換されました。[6] 新世界ザルはMオプシンに多型性があり、メスは三色型になることもありますが、オスはすべて二色型です。[6] 組換えAAVベクターを用いてヒトLオプシン遺伝子を網膜下に送達しました。サルのM錐体細胞の一部がLオプシン遺伝子を獲得し、新しい光色素と古い光色素の共発現を開始しました。[6] 網膜電図検査では、錐体細胞が新しいオプシンを発現していることが示され、20週間後に擬似等色性色覚検査を実施したところ、治療を受けたサルは実際に機能的な三色型視覚を獲得していることが示されました。[6]

遺伝子治療は、色覚異常のマウスの視力の一部を回復させることを目的としていました。治療したマウスの80%で良好な結果が得られました。[7]

2010年、ある種の色覚異常に対する遺伝子治療が犬で実施されました。色覚異常を呈した2匹の若い犬では、錐体機能と昼間の視力が少なくとも33ヶ月間回復しました。しかし、この治療は高齢の犬には効果が低かったことが報告されています。[8]

2022年、ACHM2およびACHM3の無色覚の若者4名が、遺伝子治療後の暗所視で生成されたパターンと一致する明所視に対する神経学的反応（ fMRI測定）を示すことが示されました。これは、少なくとも限界的に機能する明所視錐体駆動システムの存在を示唆しています。この手法では新たな色覚は調査されていませんが、ある被験者は信号機の読み取りが容易になったと主張しました。[9]これは、ヒトにおける色覚異常の治療法として初の事例と言えるかもしれません。

2023年7月、ある研究では先天性CNGA3色覚異常の改善は認められたものの、限定的な改善が見られた。[10] [11]

課題

無色覚者に対する遺伝子治療の利点は通常、現在のリスクを上回りますが、二色覚者に対する遺伝子治療が広く受け入れられるまでには、いくつかの課題があります。

安全性

この手順、特に網膜下注射は非常に侵襲性が高く、眼球に複数の切開と穿刺を必要とします。これは感染症やその他の合併症の重大なリスクをもたらします。網膜下注射法は、他の網膜遺伝子治療への応用により、より低侵襲性が期待されます。また、硝子体内注射に置き換えられる可能性もあります。硝子体内注射は侵襲性が大幅に低く、理論的にはかかりつけ医でも実施可能ですが、効果は劣ります。[12]

これらの治療法の持続性にも疑問が投げかけられている。Mancusoらは、治療を受けたリスザルが治療後2年間色覚を維持したと報告している[6] 。しかし、繰り返しの注射が必要となる場合、体がウイルスに対する免疫反応を起こす懸念もある。体がウイルスベクターに対する感受性を持つと、治療の成功が危うくなり、あるいは体が不利な反応を示す可能性がある。J. Bennettの論説では、Mancusoらが「注射後のコルチコステロイド療法」を「不特定の方法」で行ったことを指摘している[13]。Bennett は、サルが注射によって炎症を経験した可能性があると示唆している[13]。 しかし、この研究で一般的に使用されているAAVウイルスは非病原性であり、体が免疫反応を起こす可能性は低い[14] 。

神経可塑性

デイヴィッド・H・フーベルとトルステン・ヴィーゼルの研究によると、幼少期にサルの片目を縫合すると、縫合糸を除去した後でもその目の視力は回復不能に低下した。 [1] [15] この研究は、視覚に関わる神経回路は幼少期の「臨界期」に配線され、その後は視覚回路は新たな感覚入力を処理するために再配線できなくなると結論付けている。これとは対照的に、マンキューソらが成体のリスザルに三色型色覚を付与することに成功したことは、既存の回路を適応させることで色覚の鋭敏さを高めることが可能であることを示唆している。研究者らは、成体になってから新しい光色素からの刺激を統合することは、視覚遮断後の視力喪失とは類似していないと結論付けている。[6]

新たな光色素を獲得した動物がどのようにして新しい色を知覚するのかは未だ解明されていない。マンキューソらの論文では、サルが確かに三色型色覚を獲得し、赤と緑を識別できるようになったと述べているものの、動物が内部的にどのようにその感覚を知覚しているかについては何も分かっていないとしている。[6]

倫理

新たな遺伝情報を導入して人の表現型を変える方法として、色覚異常に対する遺伝子治療は、一般的な遺伝子治療と同様の倫理的問題や批判にさらされている。これらの問題には、治療のガバナンス、治療は経済的に余裕のある人だけに提供されるべきかどうか、そして治療が利用可能であることが色覚異常の人々に偏見をもたらすかどうかなどが含まれる。色覚異常の患者数が多いことを考えると、色覚異常は疾患であるかどうかという問題もある。[16] さらに、たとえ遺伝子治療によって不完全色覚の人が三色型色覚者になったとしても、被験者の満足度は不明である。治療後に生活の質がどのように改善（または悪化）するかは不透明である。

二色型色覚者を三色型色覚者に変換する遺伝子療法は、新しいオプシン遺伝子を導入することで、典型的な三色型色覚者を四色型色覚者に「アップグレード」する仮説的な用途にも使用できます。これは、ヒトの遺伝子プールに自然に存在しない遺伝子を含むデザイナーベビーの倫理性に疑問を投げかけます。2022年、ジェイ・ナイツの研究室は、典型的なヒトのS型オプシン（420nm）とM型オプシン（530nm）の間の波長に感度を持つ新しいオプシン、すなわち493nmの新しいオプシンを開発しました。これにより、オプシンはERGで明瞭に視認できるようになりましたが、四色型色覚者を作り出すためにも使用できる可能性があります。[12]

参照

参考文献

  1. ^ abcd カンデル ER、シュワルツ JH、ジェッセル TM、編。 （2000年）。 「第29話：色覚」。神経科学の原理。マグロウヒルプロフェッショナル。ISBN 978-0-8385-7701-1。
  2. ^ Bennicelli J, Wright JF, Komaromy A, Jacobs JB, Hauck B, Zelenaia O, et al. (2008年3月). 「最適化されたAAV2を介した遺伝子導入を用いた、レバー先天性黒内障の動物モデルにおける失明の回復」. Molecular Therapy . 16 (3): 458–65 . doi :10.1038/sj.mt.6300389. PMC 2842085. PMID 18209734  . 
  3. ^ Jacobson SG, Boye SL, Aleman TS, Conlon TJ, Zeiss CJ, Roman AJ, et al. (2006年8月). 「レーバー先天性黒内障の失明に対する治療候補となる眼科用AAV2-RPE65の非ヒト霊長類における安全性」 . Human Gene Therapy . 17 (8): 845–58 . doi :10.1089/hum.2006.17.845. PMID  16942444.
  4. ^ Jacobs GH, Williams GA, Cahill H, Nathans J (2007年3月). 「ヒト錐体光色素を発現するように改変されたマウスにおける新規色覚の出現」. Science . 315 (5819): 1723–5 . Bibcode :2007Sci...315.1723J. doi :10.1126/science.11​​38838. PMID  17379811. S2CID  85273369.
  5. ^ Mauck MC, Mancuso K, Kuchenbecker JA, Connor TB, Hauswirth WW, Neitz J, Neitz M (2008). 「ジャービル錐体光受容体におけるウイルス導入遺伝子の発現の長期評価」. Visual Neuroscience . 25 (3): 273–82 . doi :10.1017/S0952523808080577. PMC 2643299. PMID  18598398 . 
  6. ^ abcdefg Mancuso K, Hauswirth WW, Li Q, Connor TB, Kuchenbecker JA, Mauck MC, et al. (2009年10月). 「成体霊長類における赤緑色盲に対する遺伝子治療」. Nature . 461 (7265): 784–7 . Bibcode :2009Natur.461..784M. doi :10.1038/nature08401. PMC 2782927. PMID  19759534 . 
  7. ^ Alexander JJ, Umino Y, Everhart D, Chang B, Min SH, Li Q, et al. (2007年6月). 「マウスの無色覚モデルにおける錐体視力の回復」. Nature Medicine . 13 (6): 685–7 . doi :10.1038/nm1596. PMC 3985124. PMID 17515894  . 
  8. ^ Komáromy AM、Alexander JJ、Rowlan JS、Garcia MM、Chiodo VA、Kaya A、他。 (2010 年 7 月)。 「遺伝子治療は先天性色覚異常における錐体機能を回復する」。ヒト分子遺伝学。19 (13): 2581–93 .土井:10.1093/hmg/ddq136。PMC 2883338。PMID  20378608。 
  9. ^ Farahbakhsh M、Anderson EJ、Maimon-Mor RO、Rider A、Greenwood JA、Hirji N、他。 (2022 年 8 月)。 「色覚異常における遺伝子治療後の錐体機能可塑性の実証」。脳。145 (11): 3803–3815。土井:10.1093/brain/awac226。PMC 9679164。PMID  35998912。 
  10. ^ McKyton, Ayelet; Marks Ohana, Devora; Nahmany, Einav; Banin, Eyal; Levin, Netta (2023年7月). 「遺伝子増強療法後の色覚異常における色覚」. Current Biology . 33 (16): 3489–3494.e2. Bibcode :2023CBio...33E3489M. doi : 10.1016/j.cub.2023.06.041 . PMID  37433300. S2CID  259504295.
  11. ^ ジャクソン、ジャスティン; Xpress、メディカル。「完全色覚異常患者の色覚を回復させる遺伝子治療は、わずかな改善を示している」medicalxpress.com 。 2023年8月28日閲覧。
  12. ^ ab Giarmarco MM, Barborek R, Rowlan J, Rezeanu D, Bembry B, Neitz J, Neitz M, Kuchenbecker JA (2022年6月). 「霊長類錐体細胞における硝子体内注射による遺伝子治療の効率」. Investigative Ophthalmology & Visual Science . 63 (7): 2586 – F0469.
  13. ^ ab Bennett J (2009年12月). 「色覚異常に対する遺伝子治療」. The New England Journal of Medicine . 361 (25): 2483–4 . doi :10.1056/NEJMcibr0908643. PMID  20018970.
  14. ^ Grieger JC, Samulski RJ (2005). 「遺伝子治療ベクターとしてのアデノ随伴ウイルス：ベクターの開発、生産、臨床応用」.遺伝子治療および遺伝子送達システム. 生化学工学／バイオテクノロジーの進歩. 第99巻. pp.  119–45 . doi :10.1007/10_005. ISBN 3-540-28404-4. PMID  16568890。
  15. ^ Hubel DH, Wiesel TN, LeVay S (1977年4月). 「サルの線条体皮質における眼優位性柱の可塑性」. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 278 (961): 377– 409. Bibcode :1977RSPTB.278..377H. doi : 10.1098/rstb.1977.0050 . PMID  19791.
  16. ^ Morgan MJ, Adam A, Mollon JD (1992年6月). 「二色覚者は三色覚者には検知されない色偽装物体を検知する」. Proceedings. Biological Sciences . 248 (1323): 291–5 . Bibcode :1992RSPSB.248..291M. doi :10.1098/rspb.1992.0074. PMID:  1354367. S2CID  : 35694740.
「https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=色覚異常の遺伝子療法&oldid=1295819386」より取得