FOXタンパク質
解剖学的発達に関与する転写因子ファミリー
ヒトFoxp1のNMR溶液構造

FOX（フォークヘッドボックス）タンパク質は、細胞の成長、増殖、分化、そして寿命に関与する遺伝子の発現を制御する上で重要な役割を果たす転写因子ファミリーです。多くのFOXタンパク質は胚発生に重要です。[1] [2] FOXタンパク質はまた、細胞分化過程において凝縮したクロマチンに結合することで、先駆的な転写活性を有しています。 [3]

ヒトにはFOXタンパク質をコードする50種類のFOX遺伝子があり、これらは保存された配列相同性に基づいてさらに19のサブグループに分類されます。[4] FOXタンパク質の特徴はフォークヘッドボックスであり、これはDNAに結合するモチーフを形成する80～100個のアミノ酸配列です。このフォークヘッドモチーフは、ドメインのタンパク質構造におけるループの外観が蝶に似ていることから、翼のあるヘリックスとしても知られています。 [5] FOXタンパク質は、ヘリックス・ターン・ヘリックスクラスのタンパク質のサブグループです。

生物学的役割

FOX遺伝子は、細胞周期、代謝、アポトーシス、免疫制御、胚性幹細胞の多能性など、多くの発生過程および生物学的過程において重要な要素です。単細胞真核生物に始まり、FOX遺伝子は複製と進化的分岐によって発達し、特殊な役割を獲得しました。[6]これらのタンパク質は特定のDNA配列に結合することで遺伝子発現を制御し、細胞分化と器官形成に影響を与えます。[4]

FOXタンパク質をコードする遺伝子は数多く同定されています。ヒトには50種類のFOX遺伝子が存在し、保存された配列に基づいてFOXAからFOXSまでの19のサブクラスに分類されています。これらのサブクラスは、様々な組織や生物学的プロセスにおいて多様な機能を有しており、特定のサブユニット内の遺伝子はしばしば機能的な類似性を示します。例えば、FOXM遺伝子は細胞周期の進行に関与するタンパク質をコードしています。[7] FOXC遺伝子は、正常な胚発生を保証し、様々な臓器の成長と機能に重要な役割を果たすタンパク質をコードしています。[8]

FOXタンパク質はアポトーシスにおいて重要な役割を果たし、腫瘍抑制因子として機能し、損傷した細胞を除去します。これはミトコンドリア依存性経路とミトコンドリア非依存性経路を介して行われます。ミトコンドリア非依存性経路では、FOXタンパク質はFasリガンド（FasL）やTNF関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）などの細胞死受容体リガンドの発現を増加させます。ミトコンドリア依存性経路では、FOXタンパク質はアポトーシス促進性のBcl-2ファミリータンパク質を活性化します。[9]

FOXM1は、細胞周期の発達に関連する遺伝子を制御し、細胞の恒常性を維持する、明確に定義された転写因子です。[10] FOXM1は細胞のS期への移行を促進し、細胞が適切に有糸分裂を起こすことを保証します。FOXM1の活性は、増殖シグナルと抗増殖シグナルによって制御されます。[11] FOXM1は増殖中の細胞で高度に発現する腫瘍抑制因子であり、制御不全になると腫瘍形成に寄与します。[要出典]リン酸化イベントは、FOXM1の局在と転写作用に影響を与えることで、FOXM1の活性を制御します。[4]

FOXO1遺伝子は、胚性幹細胞の多能性維持に関与している。FOXO1は、 OCT4、NANOG、SOX2（Oct4とSox2は山中因子）などの重要な多能性関連遺伝子のプロモーターを占有して活性化することにより、これらの遺伝子を制御する。この機能は、ATKタンパク質キナーゼによって阻害される。[12] FOXO遺伝子は代謝の制御にも関与している。FOXOタンパク質は、インスリンおよび成長因子のシグナル伝達を、遺伝子発現の抑制を含む生理学的反応に変換する。FOXO1は、 PGC-1αと相互作用することにより、肝臓での糖新生の促進に関与している。この相互作用は、FOXO1が核から除去されるリン酸化イベントによって阻害される可能性がある。[13]

一部のFOX遺伝子は、基底細胞癌の発生に関与するヘッジホッグシグナル伝達経路の下流標的である。クラスO（FOXOタンパク質）のメンバーは、代謝、細胞増殖、ストレス耐性、そしておそらくは寿命を制御する。FoxOの活性は、リン酸化、アセチル化、ユビキチン化などの翻訳後修飾によって制御される。[14]

翻訳後修飾

FOXタンパク質の活性、局在、および安定性の制御は、翻訳後修飾（PTM）に大きく依存しています。リン酸化、メチル化、アセチル化などのこれらの修飾は、FOXタンパク質が様々な細胞シグナルに応答するのを助け、アポトーシス、細胞生存、細胞周期進行といった重要な生物学的プロセスを媒介することを可能にします。[10]

FOXタンパク質に影響を与える主要な翻訳後修飾の一つにリン酸化がある。例えば、FOXOタンパク質のリン酸化は、ストレスシグナルに応答してそれらの核移行を促進し、アポトーシス遺伝子発現の開始に必要となる。この変化により、FOXOタンパク質はストレス反応を媒介し、細胞生存を制御することができる。[10]さらに、リン酸化の制御下にあるのは、細胞周期の進行に不可欠な構成要素であるFOXM1である。具体的には、リン酸化はFOXM1の転写活性を高め、 DNA複製と有糸分裂における細胞周期の進行を促進する。これは、適切な細胞増殖に不可欠なプロセスである。[4]

特にがんの発生や細胞が増殖周期を経る過程との関連において、アセチル化はFOXM1の機能を決定する上で極めて重要です。p300 /CBPなどの酵素がFOXM1タンパク質の特定の部位にアセチル基を付加することで、このプロセスが起こります。特に、K63、K422、K440、K603、K614などの特定のリジン残基で起こります。FOXM1は、アセチル化によってDNA複製や細胞分裂に関わる遺伝子を活性化する能力を大幅に高めることができます。注目すべきことに、FOXM1のアセチル化の程度は一定ではなく、細胞周期中に変化します。FOXM1のアセチル化の程度は、細胞周期のS期、G2期、M期、つまり細胞が活発に分裂の準備をしている時期にピークを迎えます。これらの期には、アセチル化されたFOXM1が標的遺伝子に容易に結合し、細胞が細胞周期を進むのに役立ちます。一方、FOXM1はG1期には活性が低下し、アセチル化度も低下します。このアセチル化の変動は、FOXM1が細胞に必要な時にのみ作用することを保証するタイミング機構として機能します。がんに関しては、その重要性はさらに高まります。アセチル化はFOXM1の遺伝子活性化能力を高め、がん細胞の増殖、生存、DNA修復を助けます。FOXM1がアセチル化されない場合、つまり変異によってアセチル化が阻害されると、遺伝子活性化能力だけでなく、腫瘍の発生を引き起こす能力も低下します。そのため、科学者たちは、がんの拡散を阻止または遅らせるために、FOXM1のアセチル化を阻害するいくつかのアプローチを検討しています。このプロセスに焦点を当てることで、次世代の治療法開発への新たな道が開かれる可能性があります。[15]

Another post translational modification of the FOX protein involves adding methyl groups to specific amino acids.[16] These modifications play a crucial role in immune response, cancer progression, and aging by altering FOX protein functions through protein-level changes.[16]

Discovery

Detlef Weigel in 2013

The founding member and namesake of the FOX family is the fork head transcription factor in Drosophila, discovered by German biologists Detlef Weigel and Herbert Jäckle.[17][18] Since then a large number of family members have been discovered, especially in vertebrates. Originally, they were given vastly different names (such as HFH, FREAC, and fkh), but in 2000 a unified nomenclature was introduced that grouped the FOX proteins into subclasses (FOXA-FOXS) based on sequence conservation.[19]

The discovery of the FOX gene family and its evolutionary significance was outlined in a 2009 study by Hannenhalli and Kaestner.[6] The researchers detailed how FOX genes, originating in unicellular eukaryotes, evolved through gene duplication and loss events to form a complex family in mammals. This study also highlighted the diverse biological roles of FOX genes, including contributions to developmental processes such as organogenesis and speech acquisition, and their association with various diseases, including cancer and language disorders.[6]

Genes

癌

FOX遺伝子は、ゲノム配列またはシス作用エレメントにおいて、厳密な進化的制御下にある必要がある。そうでなければ、癌、乳癌、前立腺癌、急性リンパ性白血病など、様々な種類の癌の発生につながる可能性がある。[6]

サブファミリーによって異なりますが、FOXタンパク質の調節異常は腫瘍形成と関連することが多く、腫瘍抑制因子または癌遺伝子として作用することがあります。[22]翻訳後修飾の変化、遺伝的イベント、または癌ウイルスがこの調節異常の原因として知られています。[22]

FOXタンパク質は、状況に応じて腫瘍抑制因子としてもがん遺伝子としても機能するため、細胞の恒常性維持に重要な役割を果たします。FOXタンパク質の調節異常は、神経発達障害やメタボリックシンドロームなどの疾患にも寄与する可能性があります。[23]例えば、FOXM1は細胞周期の進行に必須であり、腫瘍において過剰発現する傾向があります。一方、FOXOタンパク質はアポトーシスとストレス応答を制御するため、腫瘍抑制因子として機能することが多いことが示唆されています。[23]

FOXファミリーの一員であるFOXD2は、悪性度が異なる子宮頸部前癌病変由来のヒトパピローマウイルス陽性腫瘍性ケラチノサイトにおいて、徐々に過剰発現していることが検出されている。 [24]このため、この遺伝子は腫瘍形成と関連している可能性があり、子宮頸部前癌病変の進行の潜在的な予後マーカーとなる可能性がある。[24]

Additional FOX family members have also been implicated in cancer progression and metastasis. FOXP1 acts as a tumor suppressor in breast and prostate cancers while showing oncogenic traits in certain lymphomas and leukemias.[25] FOXP3 which is crucial for regulatory T cell function has been shown to repress oncogenic pathways and exhibits tumor suppressive behaviour in breast and prostate cancers.[26]

FOXD2-AS1 is a long non-coding RNA related to the FOXD2 gene which serves as a potential biomarker in cancer. It is over-expressed in several malignancies including colorectal and gastric cancers and has been associated with poor prognosis and increased proliferation, invasion, and migration of cancer cells.[26][27]

FOXQ1 is found to promote epithelial-mesenchymal transition which is a process that promotes invasion and metastasis through the repression of epithelial markers such as E-cadherin and increases expression of mesenchymal genes. Over-expression of FOXQ1 has been linked to colorectal, gastric, and lung cancers, where it contributes to the tumor progression.[28][29]

FOXK2 has been linked to cancer and can function differently depending on the tissue type and molecular pathway it interacts with. In non-small-cell lung cancer, FOXK2 suppresses tumor progression by down-regulating cyclin D1 and CDKs allowing for the inhibition of cell proliferation and invasion.[30]

FOXO3a is another member that exhibits tissue-specific behaviour in cancer. In gastric cancer, its over-expression promotes invasion and migration by up-regulating cathepsin L which promotes epithelial-mesenchymal transition.[31] FOXO3a also acts as a tumor suppressor in nephroblastoma by inhibiting proliferation and invasion while inducing apoptosis.[32] In breast cancer, FOXO3a suppresses metastasis by down-regulating TWIST-1.[33]

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  • 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるフォークヘッド+ボックス+タンパク質
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