全合成

全合成は有機化学の専門分野であり、複雑な有機化合物、特に自然界に存在する化合物を実験室的な手法で構築することに重点を置いています。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]多くの場合、市販されている基本的な出発物質から天然物を合成します。全合成の対象は、有機金属化合物や無機化合物になることもあります。[ 5 ] [ 6 ]全合成は単純な出発物質から完全な構築を目指しますが、これらの化合物を改変または部分的に合成することを半合成と呼びます。

天然物合成は、様々な科学分野において重要なツールとして機能しています。有機化学においては、新たな合成法の検証、革新的なアプローチの検証、そして発展に寄与しています。医薬化学においては、天然物合成は生理活性化合物の創出に不可欠であり、創薬および治療薬開発の進歩を牽引しています。[ 7 ]同様に、化学生物学においては、天然物合成は生物学的システムやプロセスを研究するための研究ツールを提供しています。[ 8 ]さらに、合成は新たに単離された化合物の構造の確認と解明にも役立ち、天然物研究を支援しています。[ 9 ] [ 10 ]

天然物合成の分野は19世紀初頭から目覚ましい進歩を遂げており、合成技術、分析方法、化学反応性に対する理解の深化が進んでいます。[ 11 ]今日、現代の合成アプローチでは、伝統的な有機合成法、生体触媒、化学酵素戦略を組み合わせることで、効率的で複雑な合成を実現し、合成プロセスの範囲と適用性を広げています。

天然物合成の主要な要素には、逆合成解析が含まれます。これは、標的分子から逆算して合成経路を計画し、最も効果的な構築経路を設計するものです。立体化学制御は、分子の機能にとって極めて重要な原子の正しい三次元配置を確保するために不可欠です。反応の最適化は、収率、選択性、効率性を向上させ、合成ステップをより実用的にします。最後に、スケールアップを考慮することで、研究者は実験室規模の合成を大規模生産に適応させ、合成製品へのアクセスを拡大することができます。この進化する分野は、医薬品開発、材料科学、そして天然化合物の多様性に関する理解の進歩を促進し続けています。[ 12 ]

範囲と定義

全合成が適用される天然物には数多くのクラスがあります。これらには、テルペン、アルカロイド、[ 13 ] ポリケチド、[ 14 ] [ 15 ] およびポリエーテルが含まれますが、これらに限定されません。[ 16 ]全合成の対象は、植物、海洋、真菌などの生物起源によって呼ばれることがあります。[ 9 ]全合成という用語は、天然ポリペプチドとポリヌクレオチドの合成にはあまり頻繁ではありませんが、それでも正確に適用されています。ペプチドホルモンのオキシトシンとバソプレシンは1954年に単離され、その全合成が初めて報告されました。[ 17 ]天然物ターゲットが、いくつかの天然物クラスの複数の構造成分を特徴とすることは珍しくありません。

目的

歴史的な観点からは正しくないが（ステロイド、コルチゾンの歴史を参照）、現代の全合成は主に学術的な取り組みであった（問題に投入される人材という意味で）。産業用化学物質のニーズは、学術的な焦点とは異なることが多い。通常、営利企業は、特に半合成が複雑な天然物由来の薬物に適用できる場合は、全合成努力の特定の手段を採用し、特定の天然物ターゲットにかなりのリソースを費やす可能性がある。それでも、数十年にわたって[ 18 ]学術的事業としての全合成の価値に関する議論が続けられてきた。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]例外もあるが、一般的な意見では、全合成はここ数十年で変化しており、今後も変化し続け、化学研究の不可欠な部分であり続けるだろう。[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]これらの変化の中で、全合成法の実用性と市場性の向上に重点が置かれてきた。実用的な合成の著名な先駆者であるスクリプス研究所のフィル・S・バラングループは、学術界以外でより即時に利用できるような、スケーラブルで高効率な合成法の開発に努めてきました。[ 25 ] [ 26 ]

歴史

ビタミンB 12全合成： 1972年にウッドワード・エッシェンモーザー両グループによって2つの変法が報告された全合成法の逆合成解析。この研究には、19カ国から100名を超える博士課程の研修生とポスドク研究員が参加した。逆合成では、標的ビタミンの分解過程を、最終的な順合成に化学的に意味のある形で提示する。標的ビタミンB 12 ( I )は、既に実現可能であることが示されていた末端を単純に付加するだけで合成できると想定されている。次に、必要な前駆体であるコビル酸( II )が標的となり、ビタミンの「コリン核」を構成する。そして、その合成は、A環とD環からなる「西部」部分 ( III ) と、B環とC環からなる「東部」部分 ( IV ) の2つの部分を経て可能になると想定された。次に、再合成分析により、これら 2 つの複雑な部分、つまり複雑な分子V～ VIIIを作成するために必要な出発物質が想定されます。

フリードリヒ・ヴェーラーは1828年に、無機原料から有機物質である尿素を生成できることを発見した。これは、それまで生体プロセスの副産物としてしか知られていなかった物質の合成例が初めて示されたことで、化学における重要な概念的マイルストーンであった。 [ 2 ]ヴェーラーはシアン酸銀を塩化アンモニウムで処理することで尿素を得た。これは単純な一段階の合成法である。

AgNCO + NH 4 Cl → (NH 2 ) 2 CO + AgCl

樟脳は希少かつ高価な天然物であり、世界中で需要がありました。ハラーとブランは樟脳酸から樟脳を合成しました。[ 2 ]しかし、その前駆体である樟脳酸の構造は未解明でした。フィンランドの化学者グスタフ・コンッパが1904年にシュウ酸ジエチルと3,3-ジメチルペンタン酸から樟脳酸を合成した際、その前駆体の構造から当時の化学者は樟脳の複雑な環構造を推測することができました。その後まもなく、ウィリアム・パーキンが樟脳の新たな合成法を発表しました。樟脳の全化学合成の研究により、コンッパは1907年にフィンランドのタイニオンコスキでこの化合物の工業生産を開始することができました。

アメリカの化学者ロバート・バーンズ・ウッドワードは、複雑な有機分子の全合成法の開発において傑出した人物であり、彼の研究対象にはコレステロール、コルチゾン、ストリキニーネ、リゼルグ酸、レセルピン、クロロフィル、コルヒチン、ビタミンB12、プロスタグランジンF-2aなどがあった。[ 2 ]

ヴァンサン・デュ・ヴィニョーは、天然ポリペプチドであるオキシトシンとバソプレシンの全合成により1955年のノーベル化学賞を受賞しました。この業績は1954年に「生化学的に重要な硫黄化合物に関する研究、特にポリペプチドホルモンの最初の合成」として表彰されました。[ 27 ]

もう一人の才能ある化学者はエリアス・ジェームズ・コーリーです。彼は全合成における生涯の功績と逆合成分析の開発により 1990 年にノーベル化学賞を受賞しました。

注目すべき全合成のリスト

  • キニーネの全合成[ 28 ] [ 2 ] 1944年にロバート・バーンズ・ウッドワードとウィリアム・フォン・エッガース・ドーリングによって初めて合成されたキニーネは、抗マラリア薬としての重要性から、この成果は意義深いものであった。
  • ストリキニーネの全合成1954 年にロバート バーンズ ウッドワードによって初めて合成されたこの合成は、分子の構造の複雑さにより画期的な成果でした。
  • モルヒネ：1952年にマーシャル・D・ゲイツによって初めて合成され、その後、2017年に福山俊明を含む他の化学者によってより効率的な合成法が開発されました。
  • コレステロールの全合成[ 29 ] 1951年にロバート・バーンズ・ウッドワードによって合成され、ステロイド合成における重要な成果であった。
  • コルチゾン: 1951 年にロバート バーンズ ウッドワードが合成したもう一つの注目すべきステロイド。
  • リゼルグ酸: 1954 年にロバート バーンズ ウッドワードによって合成され、LSD の重要な前駆物質でした。
  • レセルピン: 1956 年にロバート バーンズ ウッドワードによって完成されたこの合成は、その複雑さと降圧剤としての分子の重要性で注目されました。
  • クロロフィル: 1960 年にロバート バーンズ ウッドワードによって合成されました。クロロフィルは光合成において重要な役割を果たしているため、この成果は意義深いものでした。
  • コルヒチン: ロバート・バーンズ・ウッドワードによるもう一つの注目すべき合成。1963 年に完成。
  • プロスタグランジン F 2α : 1969 年に EJ Corey によって合成され、プロスタグランジンの合成における重要な成果となりました。
  • ビタミンB12の全合成[ 30 ]はロバート・バーンズ・ウッドワードと彼のチームによって1972年に完成され、100以上のステップを含む、これまでに達成された最も複雑な合成の1つと考えられています。
  • パクリタキセル（タキソール）の全合成：1994 年に Robert A. Holton によって初めて合成され、その後1995 年にKC Nicolaouによって合成されたこの抗がん剤の合成は、医薬品化学における大きな進歩でした。
  • ブレフェルジン A : 2017 年に S. Raghavan によって合成されたこの複合マクロライドは、抗がん剤としての可能性を秘めています。
  • リアノジン: 2017 年に Sarah E. Reisman によって合成されたこの複合ジテルペノイドには、重要な生物学的活性があります。

参考文献

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