フォシノプリル

フォシノプリル
臨床データ
商号	モノプリル
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a692020
妊娠; カテゴリー	AU : D; ;
; 投与経路	経口摂取
ATCコード	C09AA09 ( WHO );
法的地位
法的地位	一般的に：℞（処方箋のみ）;
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	約36%
タンパク質結合	87%（ホシノプリラート）
代謝	肝臓、消化管粘膜（ホシノプリラート）
消失半減期	12時間（ホシノプリラート）
排泄	腎臓
識別子
	IUPAC名 (2 S ,4 S )-4-シクロヘキシル-1-[2-[ヒドロキシ(4-フェニルブチル)ホスホリル]アセチル]ピロリジン-2-カルボン酸;
CAS番号	98048-97-6 はい;
PubChem CID	55891;
IUPHAR/BPS	6456;
ドラッグバンク	DB00492 はい;
ケムスパイダー	2016年10月48日はい;
ユニイ	R43D2573WO;
ケッグ	D07992 はい;
チェムブル	ChEMBL3039598 北;
CompToxダッシュボード（EPA）	DTXSID1023079;
化学および物理データ
式	C 30 H 46 N O 7 P
モル質量	563.672 g·mol −1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 O=C(CP(=O)(CCCCc1ccccc1)OC(OC(=O)CC)C(C)C)N2C[C@@H](C[C@H]2C(O)=O)C3CCCC3;
	InChI InChI=1S/C30H46NO7P/c1-4-28(33)37-30(22(2)3)38-39(36,18-12-11-15-23-13-7-5-8-14-23)21-27(32)31-20-25(19-26(31) )29(34)35)24-16-9-6-10-17-24/h5,7-8,13-14,22,24-26,30H,4,6,9-12,15-21H2,1-3H3,(H,34,35)/t25-,26+,30?,39-/m1/s1 はい; キー:BIDNLKIUORFRQP-YYTCENNOSA-N はい;
	北はい（これは何ですか？）（確認）

ACE阻害薬クラスの降圧薬

医薬品化合物

フォシノプリルは、高血圧症および一部の慢性心不全の治療に用いられるアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤^[1]です。フォシノプリルは、ブリストル・マイヤーズスクイブ社がモノプリルという商品名で販売している唯一のホスホネート含有ACE阻害剤です。フォシノプリルはカスケードプロドラッグです。この薬剤が他のACE阻害剤と異なる点は、腎機能障害患者向けに特別に開発されたことです。これは代謝と排泄の制御によるもので、薬剤の50%が肝胆道から排泄され、腎クリアランスの低下を補うことができます。残りの50%は尿中に排泄されます。用量調整は必要ありません。

1980年に特許を取得し、1991年に医療用として承認されました。^[2]

医療用途

うっ血性心不全では、身体の生理的要求を満たすのに十分な血液を送り出す心臓の能力が低下します。^[3]この状態の原因は様々で、心臓弁の損傷、心筋梗塞、高血圧、ビタミン B ₁欠乏、遺伝子変異などがあります。腎臓への血流が減少すると、腎臓は傍糸球体装置からのレニンの分泌を増加させることで反応します。レニンは不活性アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシン Iに変換し、アンジオテンシン I はアンジオテンシン変換酵素(ACE) によってアンジオテンシン II (AII)に変換されます。AII は心不全や心筋梗塞などの後に心血管系に悪影響を及ぼす可能性があります。AII は動脈収縮と高血圧を引き起こし、後負荷の増加につながり、心臓が働く際の抵抗が増加します。^[4]さらに、AIIの慢性的な産生増加は心筋の構造変化と関連しており^[5]、心臓の機能が低下します。^[4]

心不全患者において、フォシノプリルは運動耐容能を高め、呼吸困難、利尿薬の補充、疲労、入院など心不全の悪化に伴う症状の頻度を低下させる。^[6]

化学

主に腎臓から排泄される他のACE阻害薬とは異なり、フォシノプリルは腎経路と肝経路の両方から体外に排泄されます。^{[7]この特性により、フォシノプリルは肝臓から排泄されるため、体内への薬剤の蓄積を防ぎ、}灌流不良に起因する腎機能障害を伴う心不全患者にとって、他のACE阻害薬よりも安全な選択肢となります。^[8^]

フォシノプリルは肝臓または消化管粘膜で脱エステル化され、活性型であるフォシノプリラートに変換されます。^[9]フォシノプリラートはACEと競合的に結合し、ACEがアンジオテンシンIに結合してアンジオテンシンIIに変換するのを阻害します。AIIの産生を阻害することで、末梢血管抵抗が低下し、後負荷が軽減され、血圧も低下します。 ^[4]これにより、AIIが心機能に及ぼす悪影響を軽減するのに役立ちます。

参考文献

^ Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M, Humphries K, Behlouli H, Tu JV (2008年5月). 「うっ血性心不全の高齢患者における、異なるアンジオテンシン変換酵素阻害薬の死亡率への影響」. CMAJ . 178 (10): 1303– 1311. doi :10.1503/cmaj.060068. PMC 2335176. PMID 18458262 .
^ Fischer J, Ganellin CR (2006). アナログベースの創薬. John Wiley & Sons. p. 468. ISBN 9783527607495。
^ Guyton AC, Hall JE (2006).医学生理学教科書：オンラインアクセス＋インタラクティブ機能：studentconsult.com（第11版）. フィラデルフィア、ペンシルバニア州: Elsevier, Saunders. ISBN 978-0-7216-0240-0。
^ abc Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ (2009).基礎薬理学と臨床薬理学（第11版）. ニューヨーク: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-160405-5。
^ 山岸秀次、金誠、錦見剛、竹内功、武田哲也 (1993年11月). 「心筋梗塞ラットにおける心室リモデリングへの心臓レニン-アンジオテンシン系の寄与」. Journal of Molecular and Cellular Cardiology . 25 (11): 1369– 1380. doi :10.1006/jmcc.1993.1149. PMID 8301670.
^ Erhardt L, MacLean A, Ilgenfritz J, Gelperin K, Blumenthal M (1995年12月). 「フォシノプリルは心不全患者の臨床症状悪化を緩和し、運動耐容能を改善する。フォシノプリル有効性／安全性試験（FEST）研究グループ」. European Heart Journal . 16 (12): 1892– 1899. doi :10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a060844. PMID 8682023.
^ ab Zannad F, Chati Z, Guest M, Plat F (1998年10月). 「軽度から中等度の慢性心不全患者におけるフォシノプリルとエナラプリルの異なる効果．心不全におけるフォシノプリル研究の研究者ら」. American Heart Journal . 136 (4 Pt 1): 672– 680. doi :10.1016/s0002-8703(98)70015-8. PMID 9778071.
^ Greenbaum R, Zucchelli P, Caspi A, Nouriel H, Paz R, Sclarovsky S, et al. (2000年1月). 「うっ血性心不全および慢性腎不全患者におけるホシノプリラートの薬物動態とエナラプリラートおよびリシノプリルの比較」. British Journal of Clinical Pharmacology . 49 (1): 23– 31. doi :10.1046/j.1365-2125.2000.00103.x. PMC 2014892. PMID 10606834 .
^ Duchin KL, Waclawski AP, Tu JI, Manning J, Frantz M, Willard DA (1991年1月). 「アンジオテンシン変換酵素阻害剤であるフォシノプリルナトリウムの健常者における薬物動態、安全性、および薬理学的効果」. Journal of Clinical Pharmacology . 31 (1): 58– 64. doi :10.1002/j.1552-4604.1991.tb01887.x. PMID 1646240. S2CID 24683211.

[pmid18458262-1] Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M, Humphries K, Behlouli H, Tu JV (2008年5月). 「うっ血性心不全の高齢患者における、異なるアンジオテンシン変換酵素阻害薬の死亡率への影響」. CMAJ . 178 (10): 1303– 1311. doi :10.1503/cmaj.060068. PMC 2335176. PMID 18458262 .

[Fis2006-2] Fischer J, Ganellin CR (2006). アナログベースの創薬. John Wiley & Sons. p. 468. ISBN 9783527607495。

[3] Guyton AC, Hall JE (2006).医学生理学教科書：オンラインアクセス＋インタラクティブ機能：studentconsult.com（第11版）. フィラデルフィア、ペンシルバニア州: Elsevier, Saunders. ISBN 978-0-7216-0240-0。

[ref2-4] Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ (2009).基礎薬理学と臨床薬理学（第11版）. ニューヨーク: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-160405-5。

[ref3-5] 山岸秀次、金誠、錦見剛、竹内功、武田哲也 (1993年11月). 「心筋梗塞ラットにおける心室リモデリングへの心臓レニン-アンジオテンシン系の寄与」. Journal of Molecular and Cellular Cardiology . 25 (11): 1369– 1380. doi :10.1006/jmcc.1993.1149. PMID 8301670.

[ref5-6] Erhardt L, MacLean A, Ilgenfritz J, Gelperin K, Blumenthal M (1995年12月). 「フォシノプリルは心不全患者の臨床症状悪化を緩和し、運動耐容能を改善する。フォシノプリル有効性／安全性試験（FEST）研究グループ」. European Heart Journal . 16 (12): 1892– 1899. doi :10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a060844. PMID 8682023.

[ref7-7] Zannad F, Chati Z, Guest M, Plat F (1998年10月). 「軽度から中等度の慢性心不全患者におけるフォシノプリルとエナラプリルの異なる効果．心不全におけるフォシノプリル研究の研究者ら」. American Heart Journal . 136 (4 Pt 1): 672– 680. doi :10.1016/s0002-8703(98)70015-8. PMID 9778071.

[ref8-8] Greenbaum R, Zucchelli P, Caspi A, Nouriel H, Paz R, Sclarovsky S, et al. (2000年1月). 「うっ血性心不全および慢性腎不全患者におけるホシノプリラートの薬物動態とエナラプリラートおよびリシノプリルの比較」. British Journal of Clinical Pharmacology . 49 (1): 23– 31. doi :10.1046/j.1365-2125.2000.00103.x. PMC 2014892. PMID 10606834 .

[ref4-9] Duchin KL, Waclawski AP, Tu JI, Manning J, Frantz M, Willard DA (1991年1月). 「アンジオテンシン変換酵素阻害剤であるフォシノプリルナトリウムの健常者における薬物動態、安全性、および薬理学的効果」. Journal of Clinical Pharmacology . 31 (1): 58– 64. doi :10.1002/j.1552-4604.1991.tb01887.x. PMID 1646240. S2CID 24683211.