染色体脆弱部位
細胞遺伝学的特徴
脆弱X症候群におけるFMR1遺伝子のサイレンシング
脆弱X症候群におけるFMR1遺伝子のサイレンシング。FMR1は、 X染色体の長腕のギャップとして見える、まれな脆弱部位と共局在する。

染色体脆弱部位とは、染色体上の特定の遺伝的部位であり、細胞が部分的な複製ストレスにさらされると、ギャップや狭窄を形成しやすく、破壊される傾向があります[1] 。 [2]脆弱部位は、その頻度に基づいて「一般的」または「まれ」に分類されます。[3]現在までに、ヒトゲノムには120以上の脆弱部位が同定されています。[3] [4]

共通脆弱部位は正常な染色体構造の一部と考えられており、集団内の全て（またはほぼ全て）の個体に存在します。通常の条件下では、ほとんどの共通脆弱部位は自然断裂を起こしにくいです。共通脆弱部位は、がんにおいて頻繁に影響を受け、健康な個人にも見られることから、がん研究において注目されています。FRA3B（FHIT遺伝子を含む）とFRA16D（WWOX遺伝子を含む）はよく知られた2つの例であり、研究の主要な焦点となっています。

稀少脆弱部位は人口の5%未満に見られ、多くの場合2～3ヌクレオチドの繰り返し配列で構成されています。これらの部位は複製中に自然発生的に切断されやすく、隣接する遺伝子に影響を及ぼすことがよくあります。臨床的に最も重要な稀少脆弱部位はFMR1遺伝子のFRAXAであり、これは遺伝性知的障害の最も一般的な原因 である脆弱X症候群と関連しています。

ヒト染色体の脆弱部位のデータベースについては、[5]を参照。

希少な脆弱なサイト

分類

希少脆弱部位（RFS）は、切断を引き起こす化合物に基づいて2つのサブグループに分類されます。葉酸感受性グループ（例については[6]を参照）と、ブロモデオキシウリジン（BrdU）またはディスタマイシンA [7]によって誘導される非葉酸感受性グループです。ディスタマイシンAは、DNAのATペアに優先的に結合する抗生物質です。[8]葉酸感受性グループはCGGリピートの拡大を特徴とし、[9]非葉酸感受性グループには多くのATに富むミニサテライトリピートが含まれます。[10]

不安定性のメカニズム

RFSの特徴であるCGGとATに富む繰り返し配列は、ヘアピン[11]やその他の非B DNA構造を形成し、複製フォークをブロックして切断を引き起こす可能性があります。[12] [13] [14] DNAポリメラーゼはCTGとCGGのトリプレット繰り返し配列で一時停止することが示されており、その結果、スリップによって継続的な拡張が発生する可能性があります。[15]

一般的な脆弱なサイト

分類

RFSとは異なり、共通脆弱部位（CFS）はヌクレオチド反復伸長変異の結果ではありません。これらは正常なヒトゲノムの一部であり、複製ストレスを受けていない場合は通常安定しています。[16] CFSでの切断の大部分は、低用量の抗生物質アフィジコリン（APH）によって誘発されます。[17]低濃度のトポイソメラーゼI阻害剤であるカンプトテシン（CPT）との併用治療は、APH誘発性の切断を減少させます。[18] CFS領域は、マウス[19] [20]や、霊長類、ネコ、イヌ、ブタ、ウマ、ウシ、インドデバネズミ、酵母などの他の種で高度に保存されています（レビューについては[4]を参照）。CFSは高次染色体構造の結果である可能性もありますが、種全体にわたって保存されていることは、CFSが何らかの保存された生物学的目的を持っている可能性を示唆している可能性もあります。[21]

不安定性のメカニズム

CFS の不安定性は後期複製に起因すると考えられています。CFS は適切な複製を開始しますが、完了するまでに時間がかかり、DNA の複製されていない領域から切断を引き起こします。[4]後期複製は、ヘアピンやトロイドなどの非 B DNA 構造の形成の結果である可能性があり、AT に富む領域で複製フォークを停止させます。これは、提案されているまれな脆弱部位不安定性のメカニズムに類似しています。[22]ストレス下および通常の複製条件の両方で、CFS の安定性を維持するために、 運動失調症および Rad3 関連(ATR) チェックポイントキナーゼが必要です。[23] CPT (カンプトテシン) (APH なし) による処理後、切断が減少したことから、CPT も CFS の安定化に必要な役割を果たしていることが示されています。[18]

臨床的関連性

脆弱部位は、遺伝性のものもそうでないものも含め、数多くの疾患や障害と関連しています。FRAXA部位は、おそらく脆弱X症候群における役割で最もよく知られていますが、脆弱部位は癌など、他の多くの重要な疾患にも臨床的に関与しています。

FRA3BとFRA16Dは、それぞれ大型腫瘍抑制遺伝子FHIT [24]とWWOX [ 25]に含まれています。これらの脆弱部位における切断点の欠失頻度の高さは、乳がん、肺がん、胃がんなど多くのがんと関連しています（レビューについては[4]を参照） 。

染色体変化に優先的に関与するマイクロRNA遺伝子は、脆弱な部位に位置することが多い。 [26]染色体変化はマイクロRNAの調節異常を引き起こす可能性があり、これは癌の診断および予後予測に重要な意味を持つ可能性がある。[27]

さらに、B型肝炎ウイルス（HBV）[28]とHPV-16ウイルス（ヒトパピローマウイルスの中で最も癌を引き起こす可能性が高い株）は、脆弱な部位またはその周辺に優先的に統合されるようであり、これが腫瘍の発生に非常に重要であると提案されている。[29] [30]

脆弱部位は様々な症候群にも関与していることが示唆されている（レビューについては[31]を参照）。例えば、FRA11b遺伝子座またはその近傍の切断は、 11番染色体長腕の一部が欠損し、軽度の知的障害を伴うヤコブセン症候群に関与していることが示唆されている。 [32] FRAXE遺伝子座は、明確な表現型的特徴を示さない一種の知的障害の発症と関連している。[31]ゼッケル症候群は、ATRレベルが低いことを特徴とする遺伝性疾患であり、脆弱部位における染色体の不安定性の増加を引き起こす。[33]

脆弱な部位と影響を受ける遺伝子

  • FRA1A
  • FRA1B（DAB1遺伝子）
  • FRA1C
  • FRA1D
  • FRA1E（DPYD遺伝子）
  • FRA1F
  • FRA1G
  • FRA1H
  • FRA1I
  • FRA1J
  • フランス
  • FRA1L
  • FRA1M
  • FRA2A
  • FRA2B
  • FRA2C
  • FRA2D
  • FRA2E
  • FRA2F（LRP1B遺伝子）
  • FRA2G
  • FRA2H
  • FRA2I
  • FRA2J
  • FRA2K
  • FRA2L
  • FRA3A
  • FRA3B（FHIT遺伝子）
  • FRA3C ( NAALADL2遺伝子[34] [35] )
  • FRA3D
  • FRA4A
  • FRA4B
  • FRA4C
  • FRA4D
  • フラ4E
  • FRA4F（GRID2遺伝子）
  • FRA5A
  • FRA5B
  • FRA5C
  • FRA5D
  • FRA5E
  • FRA5F
  • FRA5G
  • FRA5H（PDE4D遺伝子）
  • FRA6A
  • FRA6B
  • FRA6C
  • FRA6D
  • FRA6E（PARK2遺伝子）
  • FRA6F
  • FRA6G
  • FRA6H
  • FRA7A
  • FRA7B
  • FRA7C
  • FRA7D
  • FRA7E
  • FRA7F
  • FRA7G
  • FRA7H
  • FRA7I（CNTNAP2遺伝子）
  • FRA7J
  • FRA7K（IMMP2L遺伝子）
  • FRA8A
  • FRA8B
  • FRA8C
  • フラ8D
  • フラ8E
  • FRA8F
  • FRA9A
  • FRA9B
  • FRA9C
  • FRA9D
  • フラ9E
  • FRA9F
  • FRA9G
  • FRA10A
  • FRA10B
  • FRA10C
  • FRA10D（CTNNA3遺伝子）
  • FRA10E
  • FRA10F
  • FRA10G
  • FRA11A
  • FRA11B
  • FRA11C
  • FRA11D
  • FRA11E
  • FRA112F（DLG2遺伝子）
  • FRA11G
  • FRA11H
  • FRA11I
  • FRA12A
  • FRA12B
  • FRA12C
  • FRA12D
  • FRA12E
  • FRA13A（NBEA遺伝子）
  • FRA13B
  • FRA13C
  • FRA13D
  • FRA13E
  • FRA14B（GPHN遺伝子[36]）
  • FRA14C
  • FRA15A（RORA遺伝子）
  • FRA16A
  • FRA16B
  • FRA16C
  • FRA16D（WWOX遺伝子）
  • FRA16E
  • FRA17A
  • FRA17B
  • FRA18A
  • FRA18B
  • FRA18C
  • FRA19A
  • FRA19B
  • FRA20A
  • FRA20B
  • FRA22A
  • FRA22B
  • FRAXB
  • FRAXC（IL1RAPL1 / DMD遺伝子）
  • FRAXD
  • フラクサ
  • フラックス
  • FRAXF

参考文献

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