i-モチーフDNA
シトシンに富む四重鎖DNA構造

i-motif DNA は、インターカレーション モチーフ DNA の略で、シトシンを豊富に含む 4 本鎖四重鎖 DNA 構造であり、 DNA のグアニンを豊富に含む領域で形成されるG 四重鎖構造に似ています。

歴史

この構造は、1993年にフランスのパレゾーにあるエコール・ポリテクニークのモーリス・ゲロンによって初めて発見されました。これは、シトシン-プロトン化シトシン（C·C*）塩基対を持つ2つの平行二本鎖DNA複合体が互いに会合したときに発見されました。これにより、複雑な4本鎖DNA複合体が形成されました。[1]この構造は当初、通常は弱酸性pHの試験管内でのみ発見されていましたが、最近、ヒト細胞の核内でも発見されました。[2]新たな抗体フラグメントが作成され、I-モチーフ複合体に対して非常に特異的な結合親和性を示す一方で、他のDNA構造には結合しないことが判明しました。そのため、細胞内のI-モチーフ構造の同定に最適です。[3] [4]

2018年4月のメディアリリースで、マフディ・ゼラティ博士らは、これらの複合体は絶えず変化する温度のために絶えず形成と解離を繰り返しており、それが遺伝子発現と細胞複製の調節において機能を果たす可能性があると述べました。これらの構造の正確な機能は不明ですが、これらの分子の一時的な性質は、これらの分子の生物学的機能についての洞察を与えます。主に細胞周期のG1期とゲノムの調節領域に見られるi-motif複合体は、どの遺伝子配列が読み取られるかに影響を与える可能性があり、どの遺伝子がオンまたはオフにされるかを決定する役割を果たす可能性があり、 [5]双方向エンハンサーでの転写の方向を決定する役割を果たすことが示されています。[4] i-motifをバイオセンサーやナノマシンとして使用してナノテクノロジーにおけるi-motif DNAの役割を決定するための他の実験が進行中であり、[6]癌治療の進歩において役割を果たすことさえ確認されています。

構造の概要

四重鎖中のシトシン塩基を示すRNA i-モチーフ構造。PDB : 1I9K ​[ 7]
i-モチーフ構造で発見されたC·C +塩基対形成。 [8]塩基対形成エネルギー=169.7 kJ/mol。[9]

グアニン残基が挿入されたグアニン四重鎖DNA構造に似て、i-モチーフは主にシトシン残基を含むオリゴデオキシヌクレオチド鎖の平行領域からなる。これらの分子間の相互作用は、シトシン残基のヘミプロトン化と非ワトソン-クリック型塩基対、より具体的にはフーグスティーン型塩基対によって起こる。i-モチーフは、最も外側のC:C+塩基対が3'末端にある3'-Eと、最も外側のC:C+塩基対が5'末端にある5'-Eの2つの主要な挿入トポロジーに分類できる。2つのトポロジーを比較すると、3'-Eトポロジーは糖同士の接触が増えるためより安定している。[10]これは、2つのトポロジー間のファンデルワールスエネルギー寄与の差によって起こる。狭い溝に沿った糖同士の相互作用により、骨格の最適なねじれが実現され、最終的にはスタッキング塩基の形成と分子の安定性に寄与します。[11]しかし、i-モチーフ構造の全体的な安定性は、相互作用するシトシン残基の数に依存します。つまり、水素結合を介して相互作用するシトシン残基の数が多いほど、分子の安定性は高まります。[12]分子の安定性に影響を与えるその他の要因としては、環境の温度、塩分濃度、pHなどが挙げられます。[13]

多くのi-モチーフ複合体は弱酸性pH（4.2～5.2）で最も安定であるが[12] 、一部のi-モチーフは中性pHで形成されることが見出されている。これは、核酸がフォールディング過程において遊離プロトンを利用するためである。これらの特定のi-モチーフ複合体は、低温（4℃）、分子の密集、負の超らせん構造、銀(I)カチオンの導入など、特定の条件下で形成される。負の超らせん構造を維持することは、中性pHでのi-モチーフの安定化に不可欠である。[14]

i-モチーフ構造は生物学的条件下でも形成されることが見出されています。これらの構造は、核[2]、細胞質、テロメア、エンハンサー、プロモーター[4] [15]など、細胞の様々な部位で発見されています。また、細胞周期のG1期などの細胞プロセスにも見られます。

i-motif DNAの安定性

核酸構造としてのi-motif DNAの安定性は、配列の性質、温度、イオン強度に依存する。i-motif DNAの構造的安定性は、連続する塩基対の挿入構造により、6員環芳香族ピリミジン塩基間の重なりが最小限に抑えられていることに主に依存している。環外カルボニル基とアミノ基が反平行に積み重ねられていることは、荷電アミノ基間の静電反発力の補償がないため、C:C+塩基対の安定性に不可欠である。[16]糖とリン酸骨格の相互作用、Cトラクトの長さ、キャッピングループとコネクティングループの相互作用、イオン相互作用、分子の密集、スーパーヘリシティなど、その他の要因もすべてi-motif DNAの安定性に影響を与える。[17]

C:C+塩基対

C:C+塩基対は、3つの水素結合によってi-motifの安定性に最も寄与している。この安定性は、i-motifの塩基対形成エネルギー（BPE）が169.7 kJ/molであることに表れており、これは中性C·Cおよび標準的なワトソン・クリック型G·CのBPEがそれぞれ68.0 kJ/molおよび96.6 kJ/molであるのと比較して比較的高い。[18] C:C+塩基対（N3··H··N3）における最も安定な中心水素結合は、プロトンが2つの窒素塩基井戸間を振動する能力を有することから、二重井戸ポテンシャルを持つとされており[19] 、プロトン移動速度は8 × 10 4 s -1であることが分かっている。[20]

Waller グループと Mir らによる 2 つの研究の結果は、C:C+ 塩基対の安定性に寄与する静電相互作用の重要性を強調しました。[21] Waller らは、化学療法剤である 2- デオキシリボグアニル尿素 (GuaUre-dR) がヒトテロメアでの i-motif DNA 形成に及ぼす影響を調べたいと考えました。Waller らは、GuaUre-dR を添加すると、それを含まない i-motif と比較して pH が低下することを発見しました。[22] Mir らは、擬似イソデオキシシチジン (psC) を添加すると、C:C スタックの端に中性に帯電した psC:C がある場合、頭対頭および頭対尾の二量体 i-motif 構造の安定性が向上することを示しまし た。[23]両方の研究は最終的に、これらの構造の中心にある正電荷の存在が C:C+ 塩基対の安定性に最も寄与していることを[21]

C:C+の環境条件の変化は、全体的な安定性の変化を観察するためにWatkinsらによって研究されました。[24] C:C+塩基対の化学修飾において、ハロゲン化類似体（5-フルオロ、5-ブロモ、および5-ヨード）がシトシンに置き換わると、酸性環境におけるi-motif DNAの安定性が向上しました。[25]この研究は、シトシンのメチル化とpHへの影響の調査を開始しました。シトシンの5番目の位置でのメチル化は、i-motifの中間遷移のpHとT mを上昇させました。一方、ヒドロキシメチル化は、中間遷移のpHとT mを低下させます。[26]

リン酸骨格と糖の相互作用

i-motif DNAの副溝は、負に帯電した2つの側が互いに反発するリン酸骨格で構成されており、全体の構造を安定化するにはバランスが必要です。[21]四量体i-motif DNAの配列d(CCCC)の 副溝の糖間の水素結合とファンデルワールス相互作用は、i-motif構造の狭い溝を安定化します。配列d(CCCC)の3'Eおよび5'Eトポロジーの安定性は、リン酸骨格間の反発の影響を明らかにするために分子動力学シミュレーションによって観察されました。 [16]シミュレーションで観察された安定性は、支持的な糖相互作用に由来しており、i-motifの安定性は糖相互作用と連結ループ活性のバランスに依存するほどです。これは、i-motif構造中の水素結合(CHO)の自由エネルギーが2.6 kJ/molと低いことに起因します。[20]

リン酸骨格の代替を研究した研究では、リン酸骨格の改変が見られた。オリゴデオキシシチジンホスホロチオエートは、分子内および分子間のi-モチーフを形成することができる。[27]メルニーとラクロワは、ホスホロチオエート、天然ホスホジエステル、メチルホスホネート、およびペプチド結合を比較した結果、かさ高いメチル基の付加がi-モチーフ形成に不安定化効果をもたらすことを明らかにした。その結果、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチドのみが安定したi-モチーフを形成できることが示された。[28]

環境条件

酸性pHではなく生理的pHでの i-motif の形成に関する研究には、分子の密集、超らせん化、およびカチオン条件のシミュレーションが含まれます。高分子量のポリエチレングリコールを使用することで、分子および核の環境が混雑した条件が誘発されました。[29]シトシン N3 のpKaの上昇[24]から、中性 pH で i-motif の形成とプロトン化が誘発された場合、これらの条件では二重鎖[30]および一本鎖 DNA よりも四重鎖と i-motif が有利になることが示されました。 [31]負の超らせん性は、生理的条件下での i-motif の形成を助けます。 [32] c-MYC がん遺伝子プロモーターの G-四重鎖と i-motif 形成配列をスーパーコイルプラスミドに配置した場合、G-四重鎖と i-motif の両方の形成が中性 pH で起こり、超らせん構造の緩和の条件は、i-motif が二本鎖構造を不安定化するという事実にヒントを得た。[29] [32]この結果は、超らせん DNA が一本鎖構造にほどけ、負の超らせん構造を引き起こす転写過程を反映している。[33] i-motif DNA の安定性は、イオン濃度の上昇によって影響を受ける可能性がある。[34] Na の添加は、pH 4.8 での c-jun プロトオンコゲンからの i-motif 構造の不安定化を増加させることが示されている。n-MYC からの i-motif DNA の研究では、i-motif の安定性の低下はイオン濃度の増加と一致していた。[35]しかし、pH 6.4 で 100 mM NaCl の存在下で 5 mM Mg+、Ca+、Zn+、Li+、または K+ カチオンを添加しても、安定性に有意な差は生じなかった。[28]細胞内pHを低下させるヒストン脱アセチル化酵素の活性阻害もiモチーフ形成を促進することが観察された。[4]

ベースの変更

塩基修飾がi-モチーフの安定性に及ぼす絶対的な影響を明らかにするには更なる研究が必要であるが、研究では、i-モチーフの安定性に対応する塩基修飾の可能性があることが示されている。[36]シトシンを5-メチルシトシンに置換する[36]ことと、チミンを5-プロピニルウラシルに置換する[24]ことがその例であり、どちらもi-モチーフ構造の安定性を向上させる。塩基の修飾は、i-モチーフのpH/温度依存性フォールディングパターンを決定する上で役立つ可能性がある。[29]

形成

インターカレートモチーフ（i-motif）DNAは、細胞核内で、わずかに負のpHに最適化されている、インターカレートされたヘミプロトン化C中性C塩基対のスタックを介して形成される。in vitroでは、i-motifはDNAがテロメア由来であることが示唆されており、特徴付けられている。様々な生物物理学的手法を用いて、i-motif DNAはセントロメアおよびプロトオンコゲンのプロモーター領域に由来することが特徴付けられている。生物物理学的結果の分析により、構造の全体的な安定性は、i-motifコア内のシトシン数と、分子内および分子間構造の形成におけるループの長さと構成に依存することが示された。[37]

C-リッチ配列がin vitroでi-モチーフ構造を形成できることはほぼ確立されているものの、ヒトゲノムにおける4本鎖i-モチーフDNA構造のin vivoでの存在については依然として大きな議論が続いている。in vivoでは、特定の分子密集条件下および転写中に誘導される負の超らせん構造下で、生理的pHにおいてモチーフDNAが形成されることが確認されている[37] 。最近の研究では、特定のゲノム配列によるi-モチーフDNAの形成が中性pHで起こり得ることが示されている。また、i-モチーフDNAは形成後、DNAプロセシングにおける複製および転写に影響を及ぼすことが多くの研究で実証されている[38] 。

G四重鎖形成

i-モチーフDNAは、グアニン四重鎖形成配列の任意の相補鎖から形成される。グアニン四重鎖はらせん形状で、グアニンを豊富に含む核酸に見られる。これらの二次構造は、1つ、2つ、または4つの3種類の鎖のいずれかに形成されたグアニン四分子を有する。グアニン四重鎖形成配列がi-モチーフDNA形成の影響を受けやすいという事前の知識に基づいて、WallerらのグループはアルゴリズムQuadparserを使用してヒトゲノム中のi-モチーフ形成配列の量を特定した。[22]クエリは、1～19のヌクレオチド数で区別される5つのシトシンからなる4つのC領域で構成されていた。ヒトゲノム全体では、 5,125の配列が潜在的なi-モチーフ形成能力を持ち、結果として得られる配列全体の12.4% (637) が遺伝子のプロモーター領域で見つかった。プロモーター領域に対応するオントロジーコードに基づいて、iモチーフ形成は、配列特異的DNA結合、DNAテンプレート転写、骨格系の発達、およびRNAポリメラーゼIIによる転写の正の調節に集中している。[39]

相互作用剤とリガンド

G4リガンド由来の相互作用剤

テトラ-(N-メチル-4-ピリジル)ポルフィリン（TMPyP4）

i-motif DNAに結合するリガンドを初めて特定した研究は、2000年にHurleyらによって行われた。彼らは、テトラ-(N-メチル-4-ピリジル)ポルフィリン（TMPyP4）とヒトテロメア配列から単離した4分子i-motif DNAとの相互作用を研究した。この研究では、DNAの融解温度を変化させない電気泳動移動度シフトアッセイ（EMSA）が用いられた。このリガンドはi-motif配列上のG4と相互作用し、c-mycの発現を調節解除し、テロメラーゼを阻害する。[40] [41] NMR実験により、2分子のTMPyP4がi-motif DNAの構造の上部と下部の両方に配位することが確認された。[42]

フェナントロリンおよびアクリジン誘導体

これらのコアは、G4結合およびテロメラーゼ阻害活性を有するため、フェナントロリン誘導体の特徴である。[43]この活性は、i-モチーフのTmを全体的に上昇させる。フェナントロリン誘導体はC:C塩基対に結合し、結合定数を通常のG四重鎖よりも低下させる。[ 44 ]アクリジン誘導体もG4リガンドであり、蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）融解アッセイにより、ジエチレントリアミン（BisA）はi-モチーフとG4の両方の融解温度を上昇させることが判明したが、モノマーアクリジン（MonoA）にはそのような効果は見られなかった。[45]

大環状テトラコナゾール、L2H2-4OTD

強力な天然テロメラーゼ阻害剤であるテロメスタチンに着想を得て、大環状ポリオキサゾールが合成された。大環状ポリオキサゾール化合物は、G4とπ-πスタック形成において相互作用する際、テロメスタチンと同じ結合様式を示す。[44]アミンR基を有するより小さな大環状化合物、ペンタ-（L2H2-5OTD）およびテトラ-オキサゾール（L2H2-4OTD）が開発され、i-motif上の安定性と結合部位の位置を観察した。リガンドのサイズを小さくすると、G4形成配列に対する安定化効果が低下した。L2H2-4OTD分子はi-motif DNA配列のテロメア上のループ1および2に協調的に結合し、i-motifの構造を維持しながら、C3-C15、C2-C14、およびC8-C20塩基対の変形を誘導する。[46]

ミトキサントロン、チロロン、トブラマイシン

ミトキサントロンはi-モチーフとG4を安定化させ、中性条件下でそれらの形成を促進し、二本鎖DNAよりもi-モチーフに優先的に結合します。チロロンとトブラマイシンは、チアゾールオレンジ蛍光強度置換（FID）アッセイによって発見されたi-モチーフ結合リガンドです。[47]

カルボン酸修飾単層カーボンナノチューブ（SWCNT）とグラフェン量子ドット（GQD）

SWCNTは、構造から水分子を引き寄せることでi-モチーフDNAを安定化させます。GQDはDNAにインターカレーションし、ループ領域の末端を積み重ねることでi-モチーフDNAの形成を助けます。このプロセスにより、GQDは溶媒へのアクセスを最小限に抑えることでi-モチーフを安定化させることができます。[48]

生物学的機能に使用されるリガンド

i-motifのリガンドには、生物学的機能のために使用されるものがいくつかあります。これらには、IMC-48、IMC-76、ニチジン、NSC309874、アクリドン誘導体、およびPBP1が含まれます。 IMC-48は、bcl-2遺伝子発現をアップレギュレーションすることにより、i-motifのbcl-2構造を安定化します。 IMC-76は、bcl-2遺伝子発現をダウンレギュレーションすることにより、bcl-2ヘアピン構造を安定化します。 ニチジンは、i-motif/ヘアピン構造のハイブリッドのヘアピンを不安定化し、相補的なG4と有意な相互作用をしません。 ニチジンは、k-ras構造に選択性を示すことにより、k-ras遺伝子発現をダウンレギュレーションします。[44] NSC309874は、PDGFR-b i-motif構造を安定化しますが、相補的なG4と有意な相互作用をせず、PDGFR-b遺伝子発現をダウンレギュレーションします。アクリドン誘導体は、G4との有意な相互作用なしにc-myc i-モチーフ構造を安定化し、c-myc遺伝子発現をダウンレギュレーションする。PBP1はbcl-2 i-モチーフ構造を安定化し、中性pHでその形成を促進し、bcl-2遺伝子発現をアップレギュレーションする。[44]

蛍光プローブとして使用されるリガンド

蛍光プローブとして使用されるi-motifのリガンドには、チアゾールオレンジ、2,2'-ジエチル-9-メチルセレナカルボシアニン臭化物（DMSB）、クリスタルバイオレット、ベルベリンニュートラルレッド、チオフラビンT、ペリレンテトラカルボン酸ジイミド誘導体（PTCDI）などがあり、もともとG4プローブとして考えられていました。[44]

生物学的機能

G/Cに富むDNAの大きな領域は、遺伝子の制御領域、染色体末端領域、およびテロメアに存在します。これらのCに富む領域の拡大は様々な生物に存在し、iモチーフが生体内に存在する可能性を示唆しています。iモチーフは、遺伝子の制御と発現、テロメラーゼ阻害、DNA複製と修復に関与していると考えられています。生細胞におけるiモチーフ形成の例は限られていますが、iモチーフを誘導できる条件は存在します。細胞内のiモチーフ構造の例とこれらの実験を組み合わせることで、さらなる研究への道筋が開けます。

遺伝子制御と発現

特定の遺伝子のプロモーター領域は C に富んでいます。これは全ヒト遺伝子の 40% 以上、特にがん遺伝子、骨格系発達領域、DNA プロセスの領域に見られ、i-motif が遺伝子転写制御因子として機能するという説を強めています。[49] [50] [51]カイコの転写因子遺伝子 BmPOUM2 のプロモーター領域は、i-motif 構造を形成することが確認されています。BmPOUM2 遺伝子は変態期に羽盤クチクラ形成に影響を与える別の遺伝子を制御しており、i-motif 形成によって正に制御されることが確認されています。[13]これは、生物の重要な生物学的機能が i-motif 構造の影響を受けている例です。ヒトテロメア DNA (hTelo) も、同様に in vivo で i-motif 構造を形成することが観察されています。これは、iMab を用いた蛍光標識によって確認されました。[52]これらのi-motif hTelosは、 G1期後期のヒトゲノム制御領域で発見されており、i-motifがヒトゲノムにおいて発生に重要な遺伝子の制御に関与していることを示唆しています。これらの発見を検証し、どの遺伝子が制御されているかについて具体的な知見を得るには、さらなる研究が必要ですが、本研究はヒトにおけるi-motifの役割と潜在的な応用に関する議論のきっかけとなる重要なものでした。

i-モチーフが果たす同様の役割として、遺伝子転写中の転写因子の結合を助けることが挙げられます。その一因として、プロモーター領域（BCL2など）においてDNAが一時的にi-モチーフとγ四重鎖構造へと解け、一本鎖DNAの転写が可能になります。

テロメラーゼ阻害

染色体末端におけるγ四重鎖およびiモチーフの形成は、テロメラーゼ阻害につながる可能性がある。染色体末端におけるiモチーフ構造の形成はテロメラーゼの結合を阻害し、テロメアの伸長を阻害する。これらの形成はテロメアのキャップ解除につながり、テロメアが露出することでDNA損傷応答が誘導され、急速な腫瘍増殖が抑制される。[53] iモチーフ構造は特異的に安定ではないため、iモチーフに選択的に結合して安定化させるリガンドの発見は、テロメラーゼ阻害にとって重要であった。CSWNTと結合したiモチーフは、in vitroおよびin vivoにおいて癌細胞においてテロメラーゼ機能を阻害することが示され、TRAPアッセイによって評価された。[54]

リガンド相互作用

リガンドの結合はi-モチーフの機能を増強および改変することができる。i-モチーフDNAに結合する最初の選択的リガンドとして、カルボキシル修飾単層カーボンナノチューブ（CSWNT）が知られている。これらのリガンドはDNAの5'末端主溝に結合してi-モチーフを誘導する。CSWNTがi-モチーフに結合すると、酸性pHおよび生物学的pHの両方で熱安定性が大幅に向上する。このようにして、CSWNTはpH 8.0でワトソン・クリック塩基対形成を介してi-モチーフDNAの形成をサポートする。 [55]さらに、ポリC結合タンパク質（PCBP）や異種核リボ核タンパク質K（ HNRPK ）など、遺伝子発現に不可欠な多くのタンパク質やリガンドはCに富むオリゴヌクレオチドを認識する。

C-リッチ一本鎖オリゴヌクレオチドの存在下では、PCBPは標的となるC-リッチ一本鎖オリゴヌクレオチドに応じて、mRNAの安定化や翻訳抑制または促進など、さまざまな役割を果たすことができる。[56] PCBPと同様に、転写因子ヘテロ核リボ核タンパク質K（HNPRK）は、i-motifなどのC-リッチ配列の存在下で、KRASやVGEFなどのタンパク質のプロモーター領域を選択的に調節する能力を有する。 [57] [58] i-motifなどのC-リッチ配列はヒトゲノム全体に存在し、さまざまな方法と場所で遺伝子発現を制御できるさまざまなタンパク質の標的として機能している。

DNA複製と修復

また、i-モチーフがDNAの修復と複製を阻害する可能性があるという証拠もあった。DNAポリメラーゼによって複製されているDNA鎖にi-モチーフ形成を促す配列を加える実験が行われた。この実験の焦点はカイコにおけるi-モチーフの可視化であり、DNAポリメラーゼが停止したことが観察され、i-モチーフがDNAの複製と修復を阻害できることが示唆された。[59] i-モチーフ配列の停止効果は、熱力学的には類似しているにもかかわらず、ヘアピンDNAよりも高かった。これは、i-モチーフDNAのトポロジーによるものである。i-モチーフは、インターカレーションされているため巻き戻しに抵抗するため、他のDNAと比較して独特である。これがDNAポリメラーゼを停止させる原因である。また、DNAポリメラーゼが結合できない立体障害に起因する可能性もある。 [17]

その他の考慮事項

G四重鎖の形成により、相補DNA鎖はCリッチとなりiモチーフが形成される可能性がありますが、必ずしもそうとは限りません。iモチーフ形成の大部分はG1期に起こるのに対し、G四重鎖形成は主にS期に見られることから、これは明らかです。

アプリケーション

i-motifの応用は、バイオセンシング、薬物送達システム、分子スイッチといった生物医学分野に集中しています。i-motif DNAの現在の応用の多くは、pHに対する感受性に起因しています。リガンド結合を含むpH感受性システムの開発は、医学、特に癌の治療と検出において大きな関心を集めている分野です。

バイオセンサー

酸性条件下でのB DNAからi-motifへの構造変化は、血糖値の比色センサーとして有用である。ポリ(24C)-MBというグルコース検出システムは、グルコースが酸化される際に生物体内で起こるpH値の低下を検出するために開発された。ポリ(24C)-MBシステムの色素であるメチレンブルー(MB)は、i-motifが誘導されると結合できないため、容易に目に見える色の変化が生じる。このシステムは、i-motif構造を有するため、簡便で費用対効果が高く、かつ高精度である。[60]

薬物送達システム

金ナノ粒子/i-モチーフ結合システムは、pH誘導性薬物送達システムとして開発されている。DNA結合金ナノ粒子（DNA-GNP）を使用した研究では、酸性エンドソームにより癌細胞内でi-モチーフを形成するCリッチな一本鎖DNAを持つ送達分子が作成された。DNA -GNP分子が正常細胞に入ると変化は起こらないが、DNA-GNPが癌細胞に入るとi-モチーフの構造変化が誘発され、白血病やホジキンリンパ腫に有効な抗癌剤であるドキソルビシン（DOX）が細胞内に放出される。[61]この方法は効率的な薬物送達システムとして機能するだけでなく、比色センサーのように染料や蛍光物質を含めることで癌細胞を検出するように改変することもできる。

セラノスティクス

酸性条件下でのi-モチーフ形成と酸性エンドソームを有する癌細胞のために、癌治療およびセラノスティックスへの応用が研究されてきた。高橋らによる研究では、カルボキシル修飾単層カーボンナノチューブ（C-SWNT）を使用することで、テロメラーゼ活性を阻害でき、癌細胞のアポトーシスにつながる可能性があることが明らかになった。これは、植物フラバノールであるフィセチンの使用により、i-モチーフ構造の立体構造がヘアピン構造に変化したためであり、さまざまな癌薬物療法の研究において有望な結果である。[51]血管新生のシグナルタンパク質である血管内皮増殖因子（VEGS）のプロモーター領域にあるi-モチーフにフィセチンが結合すると、ヘアピン構造への立体構造変化が誘導され、その機能が阻害された。フィセチンはi-モチーフのループに結合することが示唆されており、結合すると蛍光を発する。この結合の蛍光特性は、このi-モチーフ形成、そしてグアニン残基を含むi-モチーフ形成の診断に利用できる可能性がある。全体として、本研究は、i-モチーフを癌の治療および検出方法としてどのように利用できるかについて新たな情報を提供した。[62]

分子スイッチ

ボン大学の研究では、i-モチーフを分子スイッチとして利用する方法を説明しました。この研究では、C-リッチDNAの特定の領域を持つDNAリングを合成しました。pH 5では、これらの領域が収縮してi-モチーフを形成し、ゴミ袋を閉じるのと同じようにリングが締められました。pH 8では、i-モチーフ領域は線形に戻り、リングが緩みました。pHに基づいて締めたり緩めたりできるDNAリングは、カテナンやロタキサンのようなより複雑なDNA連結構造の構築に使用できます。[63]この研究は、i-モチーフ構造の操作がナノメカニクスの新たな可能性を切り開くことができることを強調しました。別の研究では、CSWNTsがヒトテロメアDNAでi-モチーフ形成を誘導し、 3'末端に酸化還元活性メチレンブルー基、5'末端に電極を付加することでDNAを改変できることが示されました。 i-motif 構造では、この修正された DNA 鎖によってファラデー電流が大幅に増加し、CSWNT にのみ反応するため、研究者は 0.2 ppm の直接検出限界で特定の種類のカーボンナノチューブを検出できます。

参照

参考文献

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