免疫編集

免疫編集は、免疫監視と腫瘍の進行からなる動的なプロセスです。腫瘍細胞と免疫系の関係を表します。それは、排除、平衡、逃避の3つの段階で構成されています。[1]

定義

免疫編集は、免疫系の抗腫瘍反応による腫瘍の免疫原性の変化を特徴とし、免疫抵抗性変異体の出現をもたらします。 [2]

第1段階：排除

排除段階では、ナチュラルキラー細胞などの免疫エフェクター細胞が、樹状細胞とCD4+ T細胞の助けを借りて、腫瘍細胞を認識し、排除することができます（左）。しかし、異質性の結果、免疫原性の低い腫瘍細胞は免疫監視を逃れることができます（右）。

排除段階は免疫監視とも呼ばれ、腫瘍細胞に対する自然免疫と獲得免疫の反応が含まれます。自然免疫では、増殖する腫瘍細胞、マクロファージ、腫瘍細胞を取り囲む間質細胞から放出される炎症性サイトカインによって、ナチュラルキラー細胞やT細胞などのいくつかのエフェクター細胞が活性化されます。動員された腫瘍浸潤NK細胞とマクロファージはインターロイキン12とインターフェロンガンマを産生し、パーフォリン、TNF関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）、活性酸素種などの細胞傷害性メカニズムによって腫瘍細胞を殺傷します。[3] [1] [4]ほとんどの腫瘍細胞はこの段階で破壊されますが、一部は生き残り、免疫システムと平衡に達することができます。

排除フェーズは次の 4 つのフェーズで構成されます。

第一段階では、抗腫瘍免疫応答が開始されます。自然免疫系の細胞は、間質リモデリングを経て局所組織損傷を引き起こしている増殖中の腫瘍の存在を認識します。続いて、自然免疫系の細胞（ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーT細胞、マクロファージ、樹状細胞など）を腫瘍部位に誘導するために不可欠な炎症シグナルが誘導されます。この段階では、ナチュラルキラー細胞やナチュラルキラーT細胞などの浸潤リンパ球が刺激され、IFN-γを産生します。

第二段階では、新たに合成されたIFN-γが（限られた量ではあるが）腫瘍死を誘導するとともに、ケモカイン CXCL10、CXCL9、CXCL11の産生を促進します。これらのケモカインは、新生血管の形成を阻害することで腫瘍死を促進する上で重要な役割を果たします。腫瘍死の結果として生じた腫瘍細胞の破片は、樹状細胞に取り込まれ、その後、これらの樹状細胞はリンパ節へと移動します。炎症過程において産生されるケモカインを介して、より多くの免疫細胞が動員されます。

第三段階では、ナチュラルキラー細胞とマクロファージが相互にIFN-γとIL-12を産生することで転写活性化を起こします。これにより、これらの細胞はアポトーシスと活性酸素・窒素中間体の産生を介して腫瘍殺傷をさらに促進します。リンパ節では、腫瘍特異的樹状細胞がTh1細胞の分化を誘導し、Th1細胞はキラーT細胞としても知られる細胞傷害性CD8 + T細胞の発生を促進します。

最終段階では、腫瘍特異的CD4 +および CD8 + T 細胞が腫瘍部位に帰還し、細胞傷害性 T リンパ球が腫瘍部位に残っている抗原保有腫瘍細胞を破壊します。

第2段階：平衡

がん免疫編集の次のステップは平衡段階です。この段階では、排除段階を逃れ、非免疫原性表現型を持つ腫瘍細胞が増殖のために選択されます。リンパ球とIFN-γは、遺伝的に不安定で急速に変異する腫瘍細胞に選択圧をかけます。排除に対する抵抗性を獲得した腫瘍細胞変異体は、その後、逃避段階に入ります。これはがん免疫編集における3つのプロセスの中で最も長く、何年もかけて発生する可能性があります。このダーウィンの選択の期間中に、様々な変異を持つ新しい腫瘍細胞変異体が出現し、免疫攻撃に対する全体的な抵抗性がさらに高まります。[3]

フェーズ3：脱出

逃避期においては、腫瘍細胞は制御不能な状態で増殖・増殖を続け、最終的には悪性腫瘍へと進展する可能性があります。癌の免疫編集研究では、ヒトでの試験が不可能であるため、ノックアウトマウスが実験に用いられてきました。リンパ球による腫瘍浸潤は、腫瘍関連免疫反応の反映と考えられています。[5]腫瘍細胞から分泌される生物学的小胞（例：エクソソーム）が、免疫抑制性の腫瘍微小環境の形成に寄与しているという証拠が増えています。[6]逃避期 においては、平衡期で選択された腫瘍細胞の変異体が宿主生物の免疫防御を突破し、様々な遺伝的およびエピジェネティックな変化によって免疫検出に対するさらなる抵抗性を獲得します。[1]がん細胞が免疫系から逃れるメカニズムはいくつかある。例えば、効果的なT細胞を介した免疫応答に必須である古典的なMHCクラスI（HLA-A、HLA-B、HLA-C）の発現のダウンレギュレーションまたは喪​​失[7] [4]（腫瘍の最大90％に現れる[7]）、免疫系に抑制効果を持ち、がん細胞に対する保護バリアとして機能するがん微小環境の発生[8]などである。腫瘍微小環境に含まれる細胞は、活性化Tリンパ球のアポトーシスを引き起こすことができるサイトカインを産生することができる。[9]腫瘍細胞が免疫系を回避する別のメカニズムは、NK細胞と相互作用してNK介在免疫反応を防ぐ非古典的なMHC I（HLA-E、HLA-F、HLA-G）の上方制御である。[10] [11] [4] 腫瘍は免疫系から逃れた後に発生し、成長し始める。

HIVにおける免疫編集

最近の研究では、HIVリザーバーを保有する細胞も免疫編集のプロセスを経ており、それによってこれらの細胞が宿主の免疫因子によって排除される抵抗性が高まる可能性があることが示唆されています。[12]

参照

参考文献

  1. ^ abc Dunn, Gavin P.; Old, Lloyd J.; Schreiber, Robert D. (2004). 「がん免疫編集の3つのE」. Annual Review of Immunology . 22 (1): 329–360 . CiteSeerX  10.1.1.459.1918 . doi :10.1146/annurev.immunol.22.012703.104803. PMID  15032581
  2. ^ 「免疫編集」Springer Science+Business Media . 2014年6月26日閲覧。
  3. ^ ab Kim, Ryungsa; Emi, Manabu; Tanabe, Kazuaki (2007). 「がん免疫編集：免疫監視から免疫逃避へ」.免疫学. 121 (1): 1– 14. doi :10.1111/j.1365-2567.2007.02587.x. PMC 2265921. PMID  17386080 . 
  4. ^ abc Wagner, Marek; Koyasu, Shigeo (2019年5月). 「自然リンパ球によるがん免疫編集」 . Trends in Immunology . 40 (5): 415– 430. doi :10.1016/j.it.2019.03.004. PMID  30992189. S2CID  119093972.
  5. ^ Odunsi K, Old LJ (2007). 「腫瘍浸潤リンパ球：腫瘍関連免疫反応の指標」. Cancer Immunity . 7 :3. PMC 2935754. PMID  17311362 . 
  6. ^ Syn, Nicholas; Wang, Lingzhi; Sethi, Gautam; Thiery, Jean-Paul; Goh, Boon-Cher (2016-07-01). 「エクソソームを介した転移：上皮間葉転換から免疫監視からの脱出へ」. Trends in Pharmacological Sciences . 37 (7): 606– 617. doi :10.1016/j.tips.2016.04.006. ISSN  1873-3735. PMID  27157716.
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  8. ^ Balkwill, Frances R.; Capasso, Melania; Hagemann, Thorsten (2012-12-01). 「腫瘍微小環境の概要」. Journal of Cell Science . 125 (Pt 23): 5591– 5596. doi : 10.1242/jcs.116392 . ISSN  1477-9137. PMID  23420197.
  9. ^ 海東省ドン;ストロム、スコット E.サロマオ、ディーバ R.田村秀人平野文也；ハエ、ダラス B.ロシュ、パトリック・Ｃ．ルー、ジュン。朱、格峰 (2002)。 「腫瘍関連 B7-H1 は T 細胞のアポトーシスを促進する: 免疫回避の潜在的なメカニズム」。自然医学。8 (8): 793–800。土井:10.1038/nm730。PMID  12091876。S2CID 27694471  。
  10. ^ Borrego, F.; Ulbrecht, M.; Weiss, EH; Coligan, JE; Brooks, AG (1998-03-02). 「CD94/NKG2によるヒト組織適合性白血球抗原（HLA）-EとHLAクラスIシグナル配列由来ペプチドの複合体の認識は、ナチュラルキラー細胞を介した溶解から保護する」. The Journal of Experimental Medicine . 187 (5): 813– 818. doi :10.1084/jem.187.5.813. ISSN  0022-1007. PMC 2212178. PMID 9480992  . 
  11. ^ Paul, P.; Rouas-Freiss, N.; Khalil-Daher, I.; Moreau, P.; Riteau, B.; Le Gal, FA; Avril, MF; Dausset, J.; Guillet, JG (1998-04-14). 「メラノーマにおけるHLA-G発現：腫瘍細胞が免疫監視から逃れる経路」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 95 (8): 4510– 4515. Bibcode :1998PNAS...95.4510P. doi : 10.1073/pnas.95.8.4510 . ISSN  0027-8424. PMC 22520. PMID 9539768  . 
  12. ^ Huang, Szu-Han; McCann, Chase; Mota, Talia; Wang, Chao; Lipkin, Steven; Jones, R. Brad (2019-08-06). 「HIVリザーバーを宿す細胞は免疫編集されているか？」Frontiers in Immunology . 10 1842. doi : 10.3389/fimmu.2019.01842 . ISSN  1664-3224. PMC 6691121. PMID 31447850  . 
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