免疫リポソーム療法
標的薬物送達法

免疫リポソーム療法は、モノクローナル抗体と結合したリポソーム（人工脂質二重層小胞）を使用して治療薬を体内の特定の部位または組織に送達する標的薬物送達法です。[1]抗体修飾リポソームは、細胞特異的抗体を介して同化されたリポソーム内に含まれる薬剤を放出し、組織を標的とします。[1]免疫リポソームは、薬剤の安定性の向上、治療の個別化、および薬剤の有効性の向上を目的としています。[1]この治療法は、特定の細胞を標的とし、カプセル化された薬剤を分解から保護することで安定性を高め、持続的な薬剤放出を促進し、それによって現在の従来の癌治療を進歩させるために使用されてきました。[1]

歴史

アレック・D・バンガムは1960年代に、親水性のコアを持つリン脂質二重層でできた球状の小胞としてリポソームを発見しました。[2]その後、リポソームは生体膜の特性を明らかにするために研究され、1968年から1975年にかけて人工リポソームを調製するための水和法が発見されました。[2]それ以来、リポソームを調製するための複数の方法が利用され、その特性（物理的および化学的）が研究されてきました。[2]

モノクローナル抗体は、特定の細胞に標識する特定の抗原に付着するタンパク質であり、実験室で合成することができます。[3]モノクローナル抗体は1975年に初めて生成され、その後、免疫療法に使用されるようになりました。[3]

免疫リポソームは、これら両方の成分を利用して開発されました。[1]この方法で作られた最初の抗がん剤は、1990年代のドキソルビシン（DOX）でした。 [4]

構成と構造

図 1. 基本的な免疫リポソームの概略図。抗体 (赤い Y 字型) は、薬剤 (ピンクの点) を封入するリン脂質 (黄緑色) に結合されています。

免疫リポソームのコア構造は脂質二重層です。この脂質二重層は親水性コアを形成し、治療薬を安定的に包み込みます。[5]一般的に使用される脂質としては、ホスファチジルコリン（PC）、ホスファチジルエタノールアミン（PE）、コレステロールなどがあります。[5]脂質二重層の表面は、標的細胞または組織を特異的に認識するために、モノクローナル抗体を用いた結合によって修飾されます。[5]免疫リポソームのコアには、低分子薬剤、核酸、ペプチド、造影剤など、あらゆる治療薬が封入されています。[5]

製剤の処方、安定性、機能性を高めるために、安定剤や賦形剤が配合されることが多い。[5]ポリエチレングリコール（PEG）、脂質の分解を防ぐ抗酸化剤、最適なpHを保つ緩衝剤などが含まれる。 [5]

合成

免疫リポソームは、抗体がリポソームに結合して作られます。[6]その方法の一つは、抗体（またはその断片）と脂質との間の共有結合です。[6]もう1つの方法は、抗体を化学修飾してリポソームへの親和性を高めることです。[6]「一般的に、結合法は3つの主要な反応に基づいています。活性化カルボキシル基とアミノ基の反応によるアミド結合の生成、ピリジルジチオールとチオールの反応によるジスルフィド結合の生成、そしてマレイミド誘導体とチオールの反応によるチオエーテル結合の生成です。」[6]

カルボキシル基とアミノ基を介した結合

図2：EDCを用いてカルボキシレートを不安定なアミン反応性生成物に変換するプロセス。EDCは安定化を助ける。その後、カルボキシル基に直接アミド結合を付加するか、スルホ-NHS試薬を用いてさらにアミド結合を形成する。[6]

アミン基は抗体全体に見られ、立体的にアクセスしやすく修飾しやすいため、標的として使用されます。この反応の概要を図 2に示します。リジンに見られるアミン基は、特定の薬剤を使用して形成されたリポソーム上のグルタミン酸およびアスパラギン酸のカルボキシル基に共有結合することがよくあります。2 段階のプロセスが利用され、最初の段階では、1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミドを使用して、カルボキシル基からアミン反応性生成物を作成します。[6]この生成物はアミンによる求核攻撃の標的ですが、すぐに加水分解されるため、EDC を添加して安定化します。図 2に示すように、中間体は偶然またはカルボキシル基の再生成によって、目的の安定したアミド結合につながる可能性があります。[6]目的のカルボキシル-アミン結合をさらに作成するには、N-ヒドロキシスルホスクシンイミド (スルホ-NHS) を添加して、NHS エステルである別の中間体を形成します。[6]この反応の第二段階は、抗体が脂質のN末端を利用して共有結合し、スルホ-NHS基を置換することでアミド結合を形成することです。 [6]これにより、リポソームに結合した抗体が最終生成物となり、免疫リポソームが形成されます。このプロセスは、抗体の生物学的活性を維持しながら、非常に効率的かつ効果的です。[6]

チオール基を介した結合

免疫リポソームを作成する別のプロセスは、チオール基を使用してチオエーテル結合を作成することです。[6]スルフィドリル基は、タンパク質およびトラウト試薬、SATA、およびSulfo-LC-SPDPなどの試薬のシステイン架橋で見られる重要な役割を担っています。 [6]これらの基の還元または加水分解により、脂質への抗体結合を作成するチオール基が生成されます。[6]このプロセスには複数の方法があり、図3に示すように、架橋剤SATAを使用する方法があります。[6] SATAのエステル末端はタンパク質のアミノ基と反応してアミド結合と保護されたスルフィドリル基を持つ分子を形成します。[6]反応を継続するためには、この基を解放する必要があり、これはヒドロキシルアミンの添加によって行われます。 次のステップは、脂質とチオール基の間のアンカーとなる化学物質を追加することです。このアンカーとなり得る分子の例としては、マレイミド、ヨードアセチル基、2-ピリジルジチオール基などが挙げられます。[6]最終的に、これらのステップにより、チオール基を用いて調製された抗体-酵素複合体が生成されます。[6]

作用機序

免疫リポソームは、リポソームと同様の機能に加え、モノクローナル抗体とその断片をリポソームに結合させるという特徴を備えています。[6]抗体は様々な抗原を認識できるため、標的化が容易になります。[6]病変細胞は通常、健常細胞よりも多くの抗原を含んでおり、抗体は特定の細胞外ドメイン（抗原の過剰発現に応じて）を適切に標的化し、病変細胞を死滅させることができます。[6]標的リガンドとして抗体と組み合わせたリポソーム薬物送達は、免疫リポソームが効果的な薬物キャリアとして機能するのに役立ちます。[6]

図4：血管内細胞（左側）と血管外細胞（右側）（AI）

免疫リポソームが適切な薬剤を標的細胞に送達すると、薬剤はエンドサイトーシスによるリポソームの選択的取り込み、または標的細胞近傍でのリポソーム放出によって細胞内に侵入します。[6]抗体結合により、免疫リポソームの細胞内取り込み量が増加し、病変細胞への薬剤の浸透が向上します。[6]薬剤の放出タイミングを制御するために、刺激を感知できる免疫リポソームが開発されています。この刺激は、腫瘍の微小環境（pH、温度、酵素レベルの低下など）から生じます。[6]光、熱、磁場、超音波などの外部刺激も薬剤放出の引き金となり得ます。[6]

免疫リポソームは、多様な細胞を標的とすることができます。これは、図4に示すように、血管内と血管外という2つの主要なタイプに分けられます。[7]血管内細胞は循環中に容易にアクセスでき、赤血球、骨髄細胞、リンパ球、好中球などが含まれます。 [7]血管外細胞は、組織実質細胞または間質細胞上に存在します。 [7]免疫リポソームは多数の抗体コピーを持っているため、1つの抗体のみの場合よりも高い親和性を持ち、癌細胞や一部の薬剤耐性細胞を効果的に標的とすることができます。[7]

アプリケーション

免疫リポソームの応用では、薬物送達システムとして機能し、特定の薬物成分を標的細胞に放出する能力が活用されています。このメカニズムは、がん細胞の標的化や栄養素送達システムにおいて特に顕著です。

がん細胞の標的化

免疫リポソームの最も一般的な用途は、異なる抗体を用いてがん細胞を標的とすることです。葉酸受容体とトランスフェリン受容体は一般にがん細胞で過剰発現しているため、免疫リポソームはこれらの対応するリガンドを標的とします。[8]葉酸受容体は腫瘍細胞の特異性を決定づけ、乾癬、クローン病、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチなど多くの炎症性疾患で発現していることが確認されているため、葉酸を標的とした免疫リポソームは抗炎症薬を送達するための効率的な薬剤キャリアとなります。[8]トランスフェリン受容体は増殖するがん細胞の鉄需要に応え、トランスフェリン受容体を標的とした抗がん療法の形成を可能にします。[8] EGFR（上皮成長因子）は、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、扁平上皮がん、乳がんなどの固形腫瘍で過剰発現しているチロシンキナーゼ受容体であるため、免疫リポソームのもう1つの標的受容体となります。[8]一部の癌は、複数の異なる受容体が過剰発現している腫瘍を形成したり、癌幹細胞を利用して様々な癌種への分化を可能にしたりするため、複数のリガンドを標的とし、治療効果を高める二重標的免疫リポソームが開発されている。[9]ある研究では、バルルビシンを封入した免疫リポソーム（Val-IL）の有効性と調製の容易さを、新規ナノ粒子技術として有望な前臨床レベルで実証した。血液癌において、Val-ILは標的小胞を介した細胞死に基づく、正確かつ効果的な治療法として利用できる可能性がある。[10]

栄養供給システム

免疫リポソームは、脳活動を刺激するための栄養送達システムとしても使用できます。脳活動を制御するために特定の栄養素を視床下部に効果的に輸送することは、現在大きな課題です。 [11]レプチン遺伝子は、フィードバックループを制御し、脂肪組織から視床下部に信号を送るために使用されます。[11]このレプチンの生理機能を利用すると、図5に示すように、免疫リポソーム栄養送達システムを体内に統合して、脳への栄養輸送を補助することができます。[11]トランスフェリン受容体はBBB（血液脳関門）で高い発現を示し、p糖タンパク質物質を輸送するための免疫リポソームの標的として使用できます。[11]

利点と限界

免疫リポソームは、上記のように多くの用途があり、新しい研究やアイデアにおいて特定の利点があります。[6]研究されている利点のいくつかには、体内の特定の分子を標的とする免疫リポソームが含まれます。[6]前臨床試験では、温度、pH、酵素、酸化還元反応、磁気エネルギー、光などの特定の条件に環境に応答して薬剤を放出できます。[6]この条件付き能力により、免疫リポソームは特定の標的領域に集中することができ、薬物送達に有益です。[6]標的化の向上により、全身毒性を低下させ、特定の部位での薬物濃度を高める可能性が生まれます。[6]免疫リポソームのこの利点にもかかわらず、その応用にはいくつかの課題があります。

免疫リポソームは、Meeroekyai et al 2023 [12]など複数のグループによって生体内試験で成功していることが示されており、Refaat et al 2022 [13]などのグループでは動物実験が成功している。しかし、より高次の試験や臨床試験では成功に苦労している。[6]この課題は、腫瘍、薬物動態、免疫リポソームの大規模生産に関するばらつきと理解不足に起因している。たとえば、腫瘍はさまざまですが、通常は血管透過性が高まり、リンパドレナージが減少するため、EPR 効果が生じる。EFR は薬物キャリアが依存する透過性および保持効果の向上だが、固形腫瘍では効果と環境が変化する可能性がある。[14]この変化する環境により、免疫リポソームの作用を予測し、その薬物動態を定量化することが困難になっている。[6 [6]この考え方のため、前臨床で成功を収めたとしても、未知のリスクがあるため、ヒトでの試験には懸念が残る。環境応答性免疫リポソームの場合、最終製品を製造するためにより多くの修飾と精製工程が必要となる。免疫リポソームとその挙動の複雑さが増すことで、コストも増加する。[6]市場性と臨床研究におけるもう一つの課題は、免疫リポソームの生産規模拡大の難しさである。実験室での少量生産と手順のため、生産規模の拡大はこれまで焦点が当てられてこなかった課題である。[6]

研究

がん治療におけるリポソーム医薬品の研究は、従来のがん治療の代替として長年にわたって増加しています。[15]リポソーム医薬品は、健康な細胞や組織へのダメージを軽減しながら標的に薬物を送達することを特徴としているため、関心が寄せられています。[15]がん治療への応用に向けて研究されているリポソーム療法の併用製品の一つに、免疫リポソーム療法があります。[15]リポソーム併用療法の他の研究分野には、光線力学療法、光熱剤、放射線療法、ガス療法剤などがあります。[15]

2006年から2009年にかけて、スイス臨床癌研究グループによって実施され、完了した免疫リポソーム療法の臨床試験がありました。[16]この試験は、市販されているドキソルビシンと、腫瘍の成長を阻害するモノクローナル抗体であるベバシズマブの併用を検討する第II相臨床試験でした。 [16]この療法は、局所再発性または転移性乳癌の患者の治療に使用されました。[16]この研究によると、43人の患者のうち、16人にグレード3の手掌足底発赤知覚不全、1人にグレード3の粘膜炎、1人に重度の心毒性が見られました。[16]その結果、併用療法は予想よりも高い毒性を示しましたが、治療効果はわずかでした。[16]これらの結果から、免疫リポソーム療法は有望ではあるものの、市販製品に移行する前にはまだ研究が必要であると結論付けられました。[16]

商業化

現在、いくつかのリポソーム医薬品が市販されており、免疫リポソーム療法の規制経路の設定に役立っています。[15]

免疫リポソーム療法の研究が進むにつれて、製薬研究および製造の大手市場プレーヤーは、この治療法の開発に投資してきました。[15]その関連例として、免疫チェックポイント阻害剤（ブランド名Keytrudaで販売）であるペンブロリズマブと併用した PDS0101 の有効性を調べた第 I/II 相試験があります。[17]この研究は、PDS Biotechnology によって資金提供され、 Merckと提携しています。[18]この研究の目的は、ヒトのウイルス関連中咽頭癌患者の腫瘍を縮小させる上での PDS0101 + ペンブロリズマブの有効性を判断することです。[15] PDS0101 は、腫瘍細胞を殺すための免疫反応を助けるペプチドベースのワクチンです。[15]この研究では、ペンブロリズマブモノクローナル抗体にも依存しており、これにより体の免疫システムが癌を攻撃し、腫瘍細胞の拡散を阻止できるようになります。[15] 免疫リポソーム療法は臨床的および商業的に有望であるが、実験室研究から臨床研究、そして最終的には商業化への移行においていくつかの既知の課題がある。[15]一つの障害は、免疫リポソーム療法は腫瘍微小環境に到達した後の半減期と滞留時間が短いために限界があることである。[15]さらに、免疫リポソーム療法は個別化されることが多く、綿密な臨床モニタリングと包括的な評価方法が必要となる。[15]生化学的観点からは、免疫リポソーム療法が直面する他の課題は、リン脂質二重層による薬剤の不安定性と、肝毒性の既知の可能性である。[15]製造の観点からは、これらの薬剤放出メカニズムの複雑さとそれに関連する生物学的安全性のために、工業規模でのリポソーム薬物送達システムの設計は困難となる可能性がある。[15]

同様のアプローチ

免疫リポソームは将来的な進歩として期待されるが、標的薬物送達システムの役割を模索する類似の治療法が他にも存在する。[19]こうした治療法の一例が免疫ポリマーナノ粒子である。これはリポソームに類似しているが、生分解性ポリマーからなる小さな粒子で構成されている。[19]これらのナノ粒子は同様に薬剤をカプセル化し、ペプチドリガンドを用いて標的の病変細胞への特異性を高める働きをする。[19]もう1つのタイプは標的抗体薬物複合体であり、これはモノクローナル抗体と化学療法薬の細胞毒性を組み合わせたものである。[20]この特定のタイプは、特定の標的抗原を発現する癌細胞を対象としている。[20]これらは生分解性であるため人体への忍容性が高く、多くの潜在的な毒性因子を排除し、治療の新たなモデルとなる可能性を証明している。[20]

参考文献

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