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| 臨床データ | |
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| 商号 | ウプステン |
| その他の名前 | LM-5008 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ |
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| チェムブル |
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| CompToxダッシュボード （EPA） |
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| ECHA 情報カード | 100.058.569 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 15 H 20 N 2 |
| モル質量 | 228.339 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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インダルピンは、アップステーンのブランド名で販売されており、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）であり、うつ病の治療のための抗うつ薬として短期間販売されていました。[1] [2] [3] [4]フランスおよび他のいくつかのヨーロッパ諸国で販売されていました。[4]
インダルピンは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であり、抗ヒスタミン薬である。[2]
インダルピンは1977年に発明され、 1983年にフランスで医療用に導入されました。[2] [3] 2年後の1985年に毒性のため市場から撤退しました。[2] [4]インダルピンは最初のSSRIであると言われることもあります。[2] [3]しかし、それより前に1969年に発明され、1981年に市場に導入された（その後、1983年に毒性のため同様に撤退した） SSRIのジメリジン（ゼルミド）がありました。 [2] [5] [4]
薬理学
薬力学
インダルピンは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であり、抗ヒスタミン薬である。[2]
化学
インダルピンはインドールであり、構造的にはトリプタミンに似ていますが、トリプタミンそのものではありません。
合成
インドール（1）をヨウ化メチルマグネシウムでメタル化すると有機マグネシウム誘導体（2）が得られ、これを1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジルアセチルクロリド（3）と反応させて（4）を得る。酸触媒下でベンジルオキシカルボニル（Cbz）保護基を除去するとケトン（5）が得られる。水素化アルミニウムリチウムで還元するとインダルピンが得られる。[6] [7]
歴史
インダルピンの特許は1976年に出願され、1977年に認可された。[ 2 ]フランスのFournier Frères-Pharmuka社が1983年に販売した。 [2] [3] [5]この薬は、好中球減少症や無顆粒球症、肝臓がん原性などの毒性のため、2年後の1985年に市場から撤退した。[2] [3] [5] [4]この薬は米国では導入されなかった。[2]インダルピンは抗ヒスタミン薬の構造改変から生成された。[4]
PCPAは1977年、フランスの小規模製薬会社Pharmukaの薬理学者Le FurとUzanによって発明されました。彼らは、ニューヨーク大学ベルビュー校（NYU医学部）のBaron Shopsinとその同僚たちが、彼らの研究の基礎を提供したと認めています。彼らは特に、1970年代初頭から中期にかけてShopsinのチームが行った一連の「合成阻害薬研究」、特にShopsinら（1976年）[8]による臨床報告に影響を受けました。この報告は、PCPAがうつ病患者におけるトラニルシプロミンに対する抗うつ効果を急速に逆転させるというものでした。この報告は、モノアミン神経伝達物質セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン、または5HT ）が、既存の三環系抗うつ薬およびMAO阻害薬クラスの抗うつ薬の治療効果に果たす役割を理解するきっかけとなりました。これらの研究により、うつ病におけるセロトニン仮説が広く認識されるようになり、ノルエピネフリンの役割を主張する理論と矛盾することになった。
シタロプラムとジメリジンは1970年代初頭に開発されましたが、最初に市場に投入されたのはファルマカのインダルピンでした。バロン・ショップシン氏は、ファルマカの研究開発プロセスを通じてコンサルタントとして採用され、その結果、1982年にフランス、次いで世界中でインダルピンが販売されました。ファルマカがインダルピンとビクアリンの臨床試験を行うために提出した治験薬（IND）がFDAに承認されたことを受けて、ショップシン氏は米国でこれらの薬剤を用いた最初の臨床試験を実施し、その結果を発表しました。[9]アストラのSSRIであるジメリジンは1年以内（1983年）に販売されましたが、次のSSRIの群は1986年にベルギーでデュファーがフルボキサミンを販売し、その年の後半に米国で承認されるまで商業化されませんでした。リリーのフルオキセチン（プロザック）は1987年に米国で承認されました。
一方、ジメリジンは1983年の発売直後、重篤な神経疾患であるギラン・バレー症候群の出現により販売中止となった。SSRIの副作用誘発の可能性に対する懸念が一部の共同市場諸国や活動家グループの間で根強く残っていたこと、そしてローヌ・プーランクによるファルムカの買収後に明らかになったインダルピンと血液学的影響との関連性により、インダルピンはローヌ・プーランクによって突然市場から撤退させられた。アイルランドの精神科医デイビッド・ヒーリーは、インダルピンは「共同市場諸国の一部で様々な利益団体から「インダルピンと精神医学が包囲されていた」時期に「間違った時期に生まれた」と評した。[5]インダルピンの運命に沿って、ファルマカが開発した他の2つの4-アルキルピペリジン誘導体、ビクアリン（セロトニン放出剤）とピペクアリン（GABA A受容体 陽性アロステリックモジュレーター）に関する研究開発は中止されました。どちらも当時は開発の異なる段階でした。[引用が必要]
2010年にこの分子モチーフを改訂し、ナノモルおよびサブナノモルのIC50値を持つSERT阻害剤が誕生しました。[10]
社会と文化
名前
インダルピンは薬剤の一般名であり、 INNはツールチップ国際非営利名称およびBANツールチップ 英国承認名[ 1]開発コード名LM-5008でも知られていました。[1] [11]この薬はUpstèneというブランド名で販売されました。[1] [11]
参考文献
- ^ abcd Elks J (2014年11月14日). 『薬物辞典：化学データ：化学データ、構造、参考文献』. Springer. pp. 988–. ISBN 978-1-4757-2085-3。
- ^ abcdefghijk Shorter E (2008). 『プロザック以前：精神医学における気分障害の苦悩の歴史』オックスフォード大学出版局. pp. 15, 175, 221. ISBN 978-0-19-970933-5. 2024年8月12日閲覧。
- ^ abcde ヒーリー D (2020 年 10 月 14 日).精神薬理学者 III (PDF)。 CRCプレス。土井：10.4324/9781003058892-1。ISBN 978-1-003-05889-2クロミプラミンは5HT系に作用するため、OCDに有効であると思われます。
これは、私の理解では臨床的に初めてリリースされたSSRIであるローヌ・プーラン社の薬、アップスティーン、インダルピンにつながります。これについて何か教えていただけますか？ Br：ローヌ・プーラン社で製造されたわけではありません。製造したのは、後にローヌ・プーラン社の一部となったファルムカ社、フルニエ・フレール社です。インダルピンは1983年に発売されました。 Gr：副作用のため販売中止になりました。おそらく好中球減少症ですが、それだけではありません。この薬は発がん性試験の結果がすべて出る前に発売されたため、結果がすべて出た時点で販売中止となりました。[...] 1984年に治療を受けた50万人の患者のうち、医薬品安全性監視委員会は30件の好中球減少症の症例を報告しました。実際、アップスティーンは 1983 年に医薬品のイノベーションでガリアン賞を受賞しました。
- ^ abcdef 「『プロザックを食べさせろ』 - 序論：SSRIの問題」（PDF） 。 2024年8月12日閲覧。
- ^ abcd Healy D (2004). Let Them Eat Prozac: The Unhealthy Relationship Between the Pharmaceutical Industry and Depression. NYU Press. pp. 20– 22. ISBN 978-0-8147-7300-0. 2024年8月12日閲覧。
- ^ Gueremy C, Audiau F, Uzan A, Le Fur G, Rataud J (1980年12月). 「3-(4-ピペリジニルアルキル)インドール、神経細胞における5-ヒドロキシトリプタミン取り込みの選択的阻害剤」. Journal of Medicinal Chemistry . 23 (12): 1306– 1310. doi :10.1021/jm00186a005. PMID 7452682.
- ^ 「インダルピン」.医薬品物質. Georg Thieme Verlag KG. 2024年7月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年7月16日閲覧。
- ^ Shopsin B, Friedman E, Gershon S (1976年7月). 「うつ病患者におけるトラニルシプロミン効果のパラクロロフェニルアラニンによる反転」.一般精神医学アーカイブ. 33 (7): 811– 819. doi :10.1001/archpsyc.1976.01770070041003. PMID 133650.
- ^ Shopsin B, Lefebvre C, Maulet C (1983). 「インダルピン（LM-5008）：うつ病外来患者を対象としたオープン試験」Current Therapeutic Research 34 ( 1): 239– 252.
- ^ Marcin LR, Mattson RJ, Gao Q, Wu D, Molski TF, Mattson GK, et al. (2010年2月). 「ホモトリプタミン類似体の合成とhSERT活性。パート6：3-ビニルインドールの[3+2]双極環付加反応」. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 20 (3): 1027– 1030. doi :10.1016/j.bmcl.2009.12.043. PMID 20034793.
- ^ ab Milne G (2018). 『薬物：同義語と特性』 Routledge Revivals. Taylor & Francis. p. 232. ISBN 978-1-351-78990-5. 2024年8月12日閲覧。
