カスガマイシン

カスガマイシン

名前
IUPAC名 2-アミノ-2-[(2 R ,3 S ,5 S ,6 R )-5-アミノ-2-メチル-6-[(2 R ,3 S ,5 S ,6 S )-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシシクロヘキシル]オキシオキサン-3-イル]イミノ酢酸
その他の名前 カスミン; 3- O -[2-アミノ-4-[(カルボキシイミノメチル)アミノ]-2,3,4,6-テトラデオキシ- D -アラビノ-ヘキソピラノシル]- D -キロイノシトール
識別子
CAS番号	6980-18-3^はい 19408-46-9 ( HCl )^はい
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
チェビ	チェビ:81419^北
ケムスパイダー	16736502^はい
ECHA 情報カード	100.116.563
ケッグ	C17968^はい
PubChem CID	65174
ユニイ	O957UYB9DY^はい SXA18D440T  ( HCl )^はい
CompToxダッシュボード （EPA）	DTXSID1040374
InChI InChI=1S/C14H25N3O9/c1-3-5(17-12(16)13(23)24)2-4(15)14(25-3)26-11-9(21)7(19)6(18)8(20)10(1) 1)22/h3-11,14,18-22H,2,15H2,1H3,(H2,16,17)(H,23,24)/t3-,4+,5+,6-,7+,8+,9-,10+,11+,14-/m1/s1^はい キー: PVTHJAPFENJVNC-MHRBZPPQSA-N^はい InChI=1/C14H25N3O9/c1-3-5(17-12(16)13(23)24)2-4(15)14(25-3)26-11-9(21)7(19)6(18)8(20)10(11) )22/h3-11,14,18-22H,2,15H2,1H3,(H2,16,17)(H,23,24)/t3-,4+,5+,6-,7+,8+,9-,10+,11+,14-/m1/s1 キー: PVTHJAPFENJVNC-MHRBZPPQBX
笑顔 OC(=O)C(=N)N[C@H]2C[C@H](N)[C@@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]2C
プロパティ
化学式	C 14 H 25 N 3 O 9
モル質量	379.366  g·mol ^−1
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。 北 検証する （何ですか  ？） ^はい北 情報ボックスの参照

カスガマイシン（Ksg）は、1965年に奈良県春日大社付近で発見されたストレプトマイセス・カスガエンシス（Streptomyces kasugaensis）から単離されたアミノグリコシド系抗生物質です。カスガマイシンは、カナマイシンやブレオマイシンも発見した 梅澤浜夫によって、イネいもち病菌の増殖を阻害する薬剤として発見されました。後に、細菌の増殖も阻害することが分かりました。化学式C ₁₄ H ₂₈ ClN ₃ O ₁₀ （カスガマイシン塩酸塩）の白色結晶物質として存在します。カスミンとしても知られています。^[1]

作用機序

カスガマイシンは、多くの既知の天然抗生物質と同様に、細菌の新規タンパク質合成能力を阻害することで増殖を阻害し、その主な標的はリボソームである。カスガマイシンは、翻訳開始段階でタンパク質合成を阻害する。カスガマイシンによる阻害は、開始因子であるtRNAとの直接的な競合によって起こると考えられている。最近の実験では、カスガマイシンがmRNAの撹乱を介してP部位に結合したfMet-tRNA ^fMetを30Sサブユニットから間接的に解離させ、翻訳開始を阻害することが示唆されている。^[要出典]

カスガマイシンは、標準mRNAの翻訳開始を特異的に阻害しますが、リーダーレスmRNAの翻訳開始は阻害しません。リーダーレスmRNAの翻訳開始においては、mRNAとカスガマイシンの重複が減少し、50Sサブユニットの存在によりtRNAの結合がさらに安定化されるため、Ksgの効力が最小限に抑えられます。カスガマイシンはまた、生体内で、リーダーレスmRNAを選択的に翻訳する能力に優れた、特異な61Sリボソームの形成を誘導します。61S粒子は安定しており、機能的に重要なタンパク質S1およびS12を含む、小サブユニットの6つ以上のタンパク質を欠いています。^[要出典]

カスガマイシン作用の構造的基礎

大腸菌由来のカスガマイシン-70Sリボソーム複合体の構造が、3.5Å分解能のX線結晶構造解析によって決定された。この薬剤は、カスガマイシン耐性部位である16SリボソームRNA中の普遍的に保存されたG926ヌクレオチドとA794ヌクレオチドの間の30SサブユニットのメッセンジャーRNAチャネル内に結合する。カスガマイシン結合部位はヘリックス44（h44）の先端にあり、h24とh28の間の領域にまたがり、保存されたヌクレオチドA794とG926に接触する。どちらの結合部位もtRNAのPサイトと重ならない。代わりに、カスガマイシンはmRNAの経路内で結合することでPサイトとEサイトのコドンヌクレオチドを模倣し、mRNA-tRNA間のコドン-アンチコドン相互作用を阻害する。^[要出典]

抵抗

カスガマイシンに対する低レベルの耐性は、 16S rRNAメチルトランスフェラーゼKsgAの変異によって獲得されます。KsgAは、16S rRNAのヌクレオチドA1518とA1519をメチル化します。カスガマイシンに対する中程度の耐性を付与する自発的なksgA変異は、10 ^-6という高頻度で発生します。細胞がksgA変異を獲得すると、非常に高い頻度（ksgA+株で観察される頻度の100倍）で高レベルのカスガマイシン耐性を発現します。^[要出典]

驚くべきことに、カスガマイシン耐性変異は、この薬剤のリボソームへの結合を阻害しない。今回の構造および生化学的研究結果は、カスガマイシンによる阻害とカスガマイシン耐性が、ペプチジルtRNA部位と出口tRNA部位（P部位とE部位）の接合部におけるmRNAの構造と密接に関連していることを示唆している^[要出典]

参考文献

1. フランツ・ミュラー、ピーター・アッカーマン、ポール・マルゴット (2012). 「農業用殺菌剤、2. 個別殺菌剤」.ウルマン工業化学百科事典. ヴァインハイム: Wiley-VCH. doi :10.1002/14356007.o12_o06. ISBN 978-3-527-30673-2。

さらに読む

1. 奥山 明・町山 暢・木下 毅・田中 暢 (1971). カスガマイシンによる30Sリボソーム上の開始複合体形成の阻害. Biochem. Biophys. Res. Commun. 43, 196–199.

2. Schluenzen, F.、Takemoto, C.、Wilson, DN、上西, T.、Harms, JM、花輪-末次, K.、Szaflarski, W.、川添, M.、Shirouzu, M.、Nierhaus, KH、他。 （2006年）。抗生物質カスガマイシンは、mRNA ヌクレオチドを模倣して tRNA 結合を不安定化し、標準的な翻訳開始を阻害します。ナット。構造体。モル。バイオル。 13、871–878。

3. Schuwirth, BS, Day, JM, Hau, CW, Janssen, GR, Dahlberg, AE, Cate, JH, Vila-Sanjurjo, A. (2006). カスガマイシンによる翻訳阻害の構造解析. Nat. Struct. Mol. Biol. 13, 879–886.

4. Kaberdina AC, Szaflarski W., Nierhaus KH, Moll I. (2009). カスガマイシンによって誘導される予想外のタイプのリボソーム：タンパク質合成の祖先時代への考察？. Mol. Cell. 33(2):141-2.

5. Ochi K., Kim J., Tanaka Y., Wang G., Masuda K., Nanamiya H., Okamoto S., Tokuyama S., Aomori Y., Kawamura F. (2009). 16S rRNAメチルトランスフェラーゼKsgAの不活性化は、カスガマイシンに対する高度耐性変異株の活発な出現を引き起こす. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 53, 1 (193-201).

6. Mankin A. (2006). 「抗生物質はリボソーム上のmRNAの経路を阻害する」Nature Structural & Molecular Biology - 13, 858-860.