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| 臨床データ | |
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| 商号 | タイケルブ、タイバーブ、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a607055 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 変動あり、食事により増加 |
| タンパク質結合 | 99%以上 |
| 代謝 | 肝臓、主にCYP3Aを介した（2C19および2C8の関与は少ない） |
| 消失半減期 | 24時間（反復投与）、14.2時間（単回投与） |
| 排泄 | ほとんどが糞便 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID |
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| IUPHAR/BPS |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムブル |
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| PDBリガンド |
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| CompToxダッシュボード （EPA） |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 29 H 26 Cl F N 4 O 4 S |
| モル質量 | 581.06 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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 北 はい （これは何ですか？）（確認） | |
ラパチニブ（INN ）は、ラパチニブジトシル酸塩（USAN ）（ノバルティス社による販売名はタイケルブおよびタイバーブ）として、乳がんおよびその他の固形腫瘍に対する経口投与可能な薬剤です。[2]これは、HER2/neuと上皮成長因子受容体（EGFR）の経路を阻害する二重チロシンキナーゼ阻害剤です。 [3]これは、HER2陽性乳がんの併用療法に使用されます。腫瘍がHER2（ErbB2）を過剰発現している進行性または転移性乳がんの患者の治療に使用されます。[4]
状態
2007年3月、米国食品医薬品局（FDA）は、カペシタビン（ゼローダ）を既に使用している乳がん患者に対するラパチニブの併用療法を承認した。 [3] [4] 2010年1月、タイケルブは、ホルモン療法（レトロゾールとの併用）が適応となる、HER2受容体過剰発現を伴うホルモン受容体陽性転移性乳がんの閉経後女性の治療薬として迅速承認を受けた。[ 4 ]
製薬会社グラクソ・スミスクライン（GSK）は、この薬をタイケルブ（主に米国）およびタイバーブ（主に欧州およびロシア）という商標名で販売しています。[5]この薬は現在、米国、[3] [5]オーストラリア、[3]バーレーン、[3]クウェート、[3]ベネズエラ、[3]ブラジル、[ 6]ニュージーランド、[6]韓国、[6]スイス、[5]日本、ヨルダン、欧州連合、レバノン、インド、パキスタンで販売および臨床使用が承認されています。[5]
2013年8月、インドの知的財産審判委員会は、派生的な地位を理由にグラクソのタイケルブの特許を取り消したが、同時にラパチニブに付与された元の特許は支持した。[7]
ラパチニブジトシル酸塩という薬剤は、天然由来または天然由来の基質からヒントを得たS/NM（天然物に対する競合阻害を示す合成化合物）に分類されます。[8]
作用機序
生化学
ラパチニブは、 2つのがん遺伝子、EGFR（上皮成長因子受容体）とHER2/neu（ヒトEGFR2型）に関連するチロシンキナーゼ活性を阻害します。[ 9 ] HER2 /neuの過剰発現は、女性における特定の種類の高リスク乳がんの原因となる可能性があります。[3]
ソラフェニブと同様に、ラパチニブは腫瘍を引き起こす乳がん幹細胞を減少させることが示されているタンパク質キナーゼ阻害剤です。[10]
ラパチニブは、EGFR/HER2タンパク質キナーゼ ドメインのATP結合ポケットに結合して受容体シグナル伝達を阻害し、自己リン酸化とそれに続くシグナル機構の活性化を阻害する（受容体チロシンキナーゼ#シグナル伝達を参照）。[11]
臨床応用
乳癌
ラパチニブは、治療未経験の ER+/EGFR+/HER2+ 乳がん患者、およびアントラサイクリン、タキサン系薬剤、トラスツズマブ（ハーセプチン）などの他の化学療法剤による以前の治療後に進行した HER2 陽性進行乳がんの患者の女性乳がん治療薬として使用されます。
2006年にGSKが支援し、アントラサイクリン、タキサン、トラスツズマブによる化学療法を受けた女性乳がん患者を対象に実施されたランダム化臨床試験では、ラパチニブとカペシタビンの併用投与により、カペシタビン単独投与と比較して、がんの進行が遅延することが示されました。また、この試験では、病勢進行リスクが51%減少し、併用療法による毒性副作用の増加は認められなかったことも報告されています。[12]この試験の結果、ラパチニブの初期適応はやや複雑かつ限定的なものとなり、アントラサイクリン、タキサン、トラスツズマブによる化学療法後にがんが進行したHER2陽性乳がんの女性患者に対し、カペシタビンとの併用のみでラパチニブを使用するというものでした。
初期の臨床試験では、高用量の間欠的ラパチニブがHER2過剰発現乳がんの治療において、毒性を管理しやすく、より優れた効果を発揮する可能性があることが示唆されている。 [13]
副作用
多くの低分子チロシンキナーゼ阻害剤と同様に、ラパチニブは忍容性が高いと考えられています。報告されている最も一般的な副作用は、下痢、疲労、吐き気、発疹です。[3] [14]注目すべきことに、ラパチニブ関連の発疹は転帰の改善と関連しています。[15]臨床試験では、肝酵素の上昇が報告されています。ラパチニブジトシル酸塩の使用によりQT延長が観察されていますが、トルサード・ド・ポアントは報告されていません。低カリウム血症、低マグネシウム血症、先天性QT延長症候群の患者、またはQT延長を引き起こすことが知られている薬剤を併用している患者には注意が必要です。カペシタビンとの併用では、可逆的な左室機能低下がよく見られます（2%）。[16]
胃がんにおける進行中の試験
2013年に進行HER2陽性胃がんに対する化学療法とラパチニブの併用を評価するために設計された第III相試験は、化学療法単独と比較した全生存期間（OS）の改善という主要評価項目を達成できませんでした。この試験では新たな安全性シグナルは発見されませんでしたが、ラパチニブと化学療法の併用群の患者のOS中央値は12.2か月であったのに対し、プラセボと化学療法の併用群の患者では10.5か月でした。ランダム化二重盲検試験の副次的評価項目は、無増悪生存期間（PFS）、奏効率、および奏効期間でした。治験中の併用化学療法群のPFS中央値は6か月、奏効率は53%、奏効期間は7.3か月であったのに対し、化学療法単独群の患者ではPFS中央値は5.4か月、奏効率は39%、奏効期間は5.6か月でした。下痢、嘔吐、貧血、脱水、吐き気は、治験中の併用化学療法群の患者の2％以上に報告された重篤な有害事象（SAE）であり、化学療法群では嘔吐が最も多く認められたSAEであった。[17]
参考文献
- ^ 「Tyverb EPAR」.欧州医薬品庁 (EMA) . 2008年6月10日. 2024年10月12日閲覧。
- ^ Burris HA (2004). 「乳がん治療における二重キナーゼ阻害：EGFR/ErbB-2阻害剤ラパチニブの初期経験」. The Oncologist . 9 (Suppl 3): 10– 15. doi :10.1634/theoncologist.9-suppl_3-10. PMID 15163842. S2CID 38907784.
- ^ abcdefghi Higa GM, Abraham J (2007年9月). 「乳がん治療におけるラパチニブ」. Expert Review of Anticancer Therapy . 7 (9): 1183– 1192. doi :10.1586/14737140.7.9.1183. PMID 17892419. S2CID 36837880.
- ^ abc 「乳がん治療薬が新たな適応症で承認」Women's Health 6 ( 2). Cancer.gov: 173. 2010年3月. doi : 10.2217/whe.10.11 . PMID 20187722.
- ^ abcd 「グラクソ・スミスクライン、ErbB2陽性乳がんに対する初の経口標的治療薬Tyverb（ラパチニブ）のEUでの販売承認を取得」（プレスリリース）。グラクソ・スミスクライン。2008年6月12日。2008年6月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2008年6月21日閲覧。
- ^ abc 「グラクソ・スミスクライン、2007年米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会でタイケルブ（ラパチニブ）に関する新たな肯定的なデータを報告」（プレスリリース）。Medical News Today。2007年6月4日。2010年4月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2008年12月2日閲覧。2008年12月2日閲覧。
- ^ Kulkarni K (2013年8月2日). 「インド、大手製薬会社への打撃でGSKのがん治療薬特許を取り消す」ロイター通信. インド、ムンバイ. 2013年8月2日閲覧。
- ^ Cragg GM, Grothaus PG, Newman DJ (2009年7月). 「天然物による新規抗がん剤開発への影響」. Chemical Reviews . 109 (7): 3012–43 . doi :10.1021/cr900019j. PMID 19422222.
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- ^ 「Tykerb/Tyverbの第3相胃がん試験、主要評価項目を達成せず」BioPortfolio . 2015年1月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。
外部リンク
- 「ラパチニブジトシル酸塩」NCI薬物辞書。国立がん研究所。
- 「ラパチニブジトシル酸塩」国立がん研究所2007年3月16日
