骨髄脂肪組織
骨に収容された生物組織
骨髄脂肪組織
骨髄脂肪細胞は間葉系幹細胞（MSC）の分化から生じます。
詳細
システム筋骨格
識別子
ラテン脂肪骨髄質
解剖学用語
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骨髄脂肪組織（BMAT ）は、骨髄脂肪組織（MAT ）とも呼ばれ、骨髄内に存在する脂肪組織（脂肪沈着物）の一種です。BMATは、骨粗鬆症[1] [2]、神経性食欲不振症、カロリー制限[ 3] [4] 、宇宙飛行中に起こるような骨格の無重力状態[5]など、骨密度の低下に関連する状態で増加します。[6 ]また、特定の糖尿病治療との関連も指摘されています。[7]

逆に、BMATは貧血、白血病、高血圧性心不全などの状態、エストロゲン、レプチン、成長ホルモンなどのホルモンへの反応、運動誘発性体重減少または肥満手術、慢性的な寒冷曝露後、ビスホスホネート、テリパラチド、メトホルミンなどの薬剤による治療後に減少します。[8]

解剖学

骨髄脂肪細胞（BMAd）[9]は、間葉系幹細胞（MSC）前駆細胞に由来し、この前駆細胞は他の細胞種の中でも特に骨芽細胞を生み出します。 [10]そのため、骨粗鬆症の状況では、BMATは骨芽細胞系統ではなく脂肪細胞系統へのMSCの優先的な分化の結果であると考えられています。 [11] BMATは肥満の状況で増加し[12] [13] [14]、持久力運動[15 ] [12] [16] [17]または振動[18]により抑制されるため、機械的入力/運動の状況でのBMAT生理は、白色脂肪組織（WAT）の生理に近似する可能性があります。

生理

運動調節

げっ歯類における BMAT の運動による調節を実証した最初の研究は2014 年に発表されました。[12]現在、BMAT の運動による調節はヒトでも確認されており[19]、臨床的に重要になっています。いくつかの研究では、骨量の増加とともに起こる BMAT の運動による減少が実証されています。[17] [15] [16] [20]運動は骨量を増加させ、BMAT を減少させ、骨における脂肪酸酸化マーカーの発現を増加させるため、BMAT は運動誘発性の骨形成または同化作用に必要な燃料を提供していると考えられています。[16]注目すべき例外はカロリー制限の設定で発生します。運動による BMAT の抑制は骨形成の増加をもたらさず、骨量減少を引き起こすように思われます。[4] [21] [20]実際、エネルギー利用可能性は運動による BMAT の調節能力の要因のようです。[4]もう 1 つの例外は脂肪異栄養症で発生します。これは全体的な脂肪蓄積が減少した状態です[22]

他の種類の脂肪との関係

BMATは白色脂肪と褐色脂肪の両方の性質を持つと報告されている。[23]しかし、より最近の機能的およびオミクス研究では、BMATはWATやBATとは分子的および機能的に異なる独自の脂肪貯蔵庫であることが示された。[24] [25] [26] [27] 皮下の白色脂肪は過剰なエネルギーを含んでおり、これはエネルギー不足の時代には明らかに進化上の利点があることを示している。WATはまた、アディポカインや炎症マーカーの供給源でもあり、代謝や心血管エンドポイントにプラス（例：アディポネクチン）[28]とマイナス（例：悪影響）[29]の両方の影響を与える。内臓脂肪（VAT）はWATの独特なタイプであり、「代謝および心血管疾患の悪化と比例的に関連している」[30]。コルチゾールを再生し、[31]、最近では骨形成の低下とも関連付けられている[32] [33]。WATのどちらのタイプも、褐色脂肪組織（BAT）の熱産生機能を助けるタンパク質群が異なる点でBATとは大きく異なる。[34] BMATは、「骨髄に特異的に位置し、少なくともLepR + 骨髄MSCに由来する脂肪細胞起源であることから、骨転写因子の発現が高いことで非骨脂肪蓄積とは区別される」[35]。そして、おそらく異なる脂肪表現型を示している。[36]最近、BMATは「代謝改善に関連するアディポカインであるアディポネクチンをWATよりも多く産生する」ことが指摘され、[37] 、この貯蔵庫にはWATと類似しているが異なる内分泌機能があることを示唆している。

骨の健康への影響

骨が脆弱な状態ではBMATが増加する。骨粗鬆症では骨芽細胞系ではなく脂肪細胞へのMSCの優先的な分化によってBMATが増加すると考えられており、これは骨が脆弱な骨粗鬆症状態では骨とBMATが逆相関していることに基づく[11] [20]。BMATの増加は、MR分光法で測定した骨粗鬆症の臨床研究で認められている。[38] [39] [40] 閉経後骨粗鬆症に対するエストロゲン療法はBMATを減少させる。[41]リセドロン酸やゾレドロン酸などの骨吸収抑制療法も骨密度を増加させながらBMATを減少させ、骨量とBMATが逆相関していることを裏付けている。加齢に伴い骨量は減少し[42] [43] 、脂肪は皮下から骨髄、筋肉、肝臓などの異所性部位に再分布する。 [44]加齢はMSCの骨形成能の低下と脂肪形成能の上昇と関連している。[45]この加齢に伴うMSCの骨芽細胞系からの偏りは、 PPARγの基底発現の上昇[46]またはWnt10bの減少を反映している可能性がある。[47] [48] [49]このように、骨の脆弱性、骨粗鬆症、および骨粗鬆症性骨折は、BMAT蓄積を促進するメカニズムに関連していると考えられている。[要出典]

造血幹細胞の維持

BMAdsはほとんどの骨においてHSCの再生を促進する因子を分泌する。[50]

造血細胞（血液細胞とも呼ばれる）は、BMAdとともに骨髄に存在します。これらの造血細胞は、多様な細胞（血液細胞、免疫系細胞、骨を分解する細胞（破骨細胞）など）を生み出す造血幹細胞（HSC）に由来します。HSCの再生は骨髄幹細胞ニッチで起こります。骨髄幹細胞ニッチとは、HSCの適切な再生と分化を促進する細胞と分泌因子を含む微小環境です。幹細胞ニッチの研究は、複数の血液癌の治療を改善するために腫瘍学の分野に関連しています。このような癌は骨髄移植で治療されることが多いため、HSCの再生を改善することに関心が寄せられています。[要出典]

測定

BMATの生理学的理解を深めるために、様々な分析法が試みられてきました。BMAdは骨や造血因子と混在しているため、単離・定量化が困難です。近年まで、BMATの定性的な測定は骨組織学的検査に依存してきましたが[51] [52]、これは部位選択バイアスの影響を受けやすく、骨髄中の脂肪量を適切に定量化することはできませんでした。しかしながら、組織学的手法と固定法を用いることで、BMATの可視化、BMAdの大きさの定量化、そしてBMATと周囲の骨内膜、細胞環境、分泌因子との関連性を明らかにすることが可能になりました[53] [54] [55] 。

細胞表面および細胞内マーカーの同定と単一細胞解析における近年の進歩により、より高い解像度とハイスループットな体外定量化が実現しました。フローサイトメトリーによる定量化は、ほとんどの脂肪組織の間質血管分画から脂肪細胞を精製するために使用できます。[56]このような機器を用いた初期の研究では、脂肪細胞はサイトメーターによる精製には大きすぎて脆弱であり、溶解しやすいと指摘されていました。しかし、近年、この問題を軽減する技術革新が見られました。[57]しかしながら、この方法は依然として技術的な課題を抱えており[58]、多くの研究者にとって利用しにくいものとなっています。

BMATの定量化を改善するため、BMATを視覚化して定量化する新しい画像化技術が開発されている。プロトン磁気共鳴分光法（1H-MRS）はヒトの椎骨BMATの定量化に成功裏に使用されているが[59] 、実験動物に使用するのは困難である。[60] 磁気共鳴画像法（MRI）は、μCTベースの骨髄密度測定と組み合わせて椎骨骨格のBMAT評価を提供する[61] 。 [62]げっ歯類の骨中のBMATを識別、定量化、局在化する体積測定法が最近開発されたが、これには骨のオスミウム染色とμCTイメージングが必要であり[63] 、その後、骨体積に対するオスミウム結合脂質体積（mm 3 ）の高度な画像解析が実行される。 [12] [16] [15]この技術は、BMATの再現性のある定量化と可視化を可能にし、食事、運動、そして前駆細胞系統の分配を制約する薬剤によるBMATの変化を一貫して定量化することを可能にします。オスミウム法は定量的に正確ですが、オスミウムは毒性があり、バッチ実験間で比較することはできません。最近、研究者らは、実験間で比較可能な局在化と体積（3D）定量化を可能にする9.4T MRIスキャナー技術を開発し、検証しました[16 ] 。 [4]

いくつかの研究では、陽電子放出断層撮影法（PET-CT）とトレーサーである18F-フルオロデオキシグルコース（FDG）を組み合わせ、生体内でのBMATの機能を解析しています。これにより、ヒトを含む生体における代謝活動の指標であるグルコース取り込みを定量化することが可能になります。最近の2つの研究では、褐色脂肪組織とは異なり、BMATは寒冷曝露に対するグルコース取り込みを増加させないことが示され、BMATはBATとは機能的に異なることが示されました。[24] [64] BMATが全身の代謝恒常性に及ぼす影響の全容はまだ解明されていません。[要出典]

  • <big>骨髄脂肪組織（BMAT）の定量化方法</big>
  • 高度な画像処理技術を用いたオスミウムμCT法のデモンストレーション
    この図は、高度な画像処理技術を用いたオスミウム-μCT法によるBMATの定量化を示しています。この図では、ランニング運動がPPARγアゴニスト投与にもかかわらずBMATを抑制することが示されています。脂肪結合物質であるオスミウムは、μCT（A）を用いて、各群n =5の重ね合わせ画像で画像化されています。大腿骨全体のBMAT/骨量としてオスミウムを定量化しています。a、Rosiの影響で有意。b、運動の影響で有意。Rosi = ロシグリザオン、CTL = 対照、E = 運動。
  • この図は、MRIイメージング（9.4Tスキャナー）と高度な画像処理を用いてBMATを定量化したことを示しています。画像とグラフは、肥満マウスのBMATが痩せマウスよりも高いことを示しています。B6マウスは4週齢から16週齢までHFDを摂取しました。BMATはMRIによって定量化されました。A) n=10のグループ平均画像を重ね合わせたもの、B) 各グループの骨量で正規化したBMAT。
    この図は、MRIイメージング（9.4Tスキャナー）と高度な画像処理を用いてBMATを定量化したことを示しています。画像とグラフは、肥満マウスのBMATが痩せマウスよりも高いことを示しています。B6マウスは4週齢から16週齢までHFDを摂取しました。BMATはMRIによって定量化されました。A) n=10のグループ平均画像を重ね合わせたもの、B) 各グループの骨量で正規化したBMAT。
  • 典型的な量の骨髄脂肪細胞を示す、16 週齢の健康な C57BL/6 マウスの遠位大腿骨の代表的な組織切片。
    典型的な量の骨髄脂肪細胞を示す、16 週齢の健康な C57BL/6 マウスの遠位大腿骨の代表的な組織切片。
  • 6 週間のカロリー制限後の 16 週齢の C57BL/6 マウスの遠位大腿骨の代表的な組織切片。骨髄脂肪細胞の量が増加していることがわかります。
    6 週間のカロリー制限後の 16 週齢の C57BL/6 マウスの遠位大腿骨の代表的な組織切片。骨髄脂肪細胞の量が増加していることがわかります。

科学学会

国際骨髄肥満学会（BMAS）

研究者と臨床医の両方からBMATへの関心が高まったため、2018年に国際骨髄肥満学会（BMAS）が設立されました。[65]学会設立の取り組みは、2015年にフランスのリールで第1回国際骨髄肥満会議（BMA2015）が開催されたときに始まりました。この会議は大成功を収め、2016年8月にオランダのロッテルダムで開催された第2回国際会議（BMA2016）につながりました。両方の会議は、初めて異なる背景（骨代謝、がん、肥満、糖尿病）を持つ科学者と医師を集めてアイデアを共有し、BMAdsの病態/生理学的役割に関する研究と理解を深めたという点で成功しました。[要出典]

国際骨髄肥満学会のロゴ
国際骨髄肥満学会のロゴ

この成功をきっかけに、骨髄脂肪症（BMA）に焦点を当てた新しい学会の設立を議論する研究者ネットワークが生まれました。このネットワークは2016年から2017年にかけて協力して学会の基盤を築き、2017年にスイスのローザンヌで開催された第3回国際会議（BMA2017）でさらに議論が深まりました。そして、2018年に再びリールで開催された第4回国際会議（BMA2018）で規約が調印されました。次のセクションで説明するように、その後、2019年にデンマークのオーデンセ（BMA2019）、2020年にオンライン開催（BMA2020）、2022年にギリシャのアテネ（BMA2022）と、さらに3回の国際会議が開催されました。最初のBMASサマースクールは2021年夏にオンライン開催されました。[要出典]

BMASワーキンググループは設立以来、命名法[9] 、方法論[66]、BMA研究のためのバイオバンキング[67 ]に関する3つのポジションペーパーを発表してきた。これらのワーキンググループは現在も活動を続けており、他のワーキンググループも臨床およびトランスレーショナルな問題、一般市民の関与、若手研究者（次世代BMAS）に焦点を当てている。

BMAS会議

  • BMA2015（リール、フランス）[68]
  • BMA2016（ロッテルダム、オランダ）[69]
  • BMA2017（ローザンヌ、スイス）[70]
  • BMA2018（リール、フランス）[71]
  • BMA2019（デンマーク、オーデンセ）
  • BMA2020（バーチャルBMA会議）[72]
  • BMAサマースクール2021（バーチャル）[73]
  • BMA2022（ギリシャ、アテネ）

アメリカ骨代謝学会

ASBMR は、ASBMR 年次会議、The Journal of Bone and Mineral Research (JBMR)、JBMRPlus、および代謝性骨疾患およびミネラル代謝障害の入門書などで、BMAT に関する何百ものプレゼンテーションと記事を発表してきました。

内分泌学会

内分泌学会では BMAT に関するプレゼンテーションや記事が数多く発表されています。

参考文献

 この記事には、CC BY 4.0 ライセンスのもとで利用可能な Gabriel M. Pagnotti と Maya Styner によるテキストが組み込まれています。

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さらに読む

  • 「骨髄脂肪組織は、身体の健康維持に役立つホルモンを分泌する」ミシガン大学。2014年7月3日。2015年3月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  • 「運動するもう一つの理由：骨脂肪の燃焼が骨の健康改善の鍵」サイエンス・デイリー、2017年5月18日。
  • 「なぜ私たちの骨は脂肪でいっぱいなのか？ 骨髄脂肪組織の秘密」内分泌学会誌、2017年冬号。
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