ミトコンドリア5',3'-ヌクレオチダーゼは、ミトコンドリア5'(3')-デオキシリボヌクレオチダーゼ（mdN）またはデオキシ-5'-ヌクレオチダーゼ2（dNT-2）としても知られ、ヒトではNT5M遺伝子によってコードされる酵素です。この遺伝子は、ミトコンドリアマトリックスに局在する5 'ヌクレオチダーゼをコードしています。この酵素は、ウラシルおよびチミンデオキシリボヌクレオチドの5'-および2'(3')-リン酸を脱リン酸化します。この遺伝子は、17番染色体のスミス・マゲニス症候群領域内に位置しています。[ 5 ] [ 6 ]
構造
mdNのcDNAは25.9kDaのポリペプチドをコードしており、この酵素の結晶構造は、成熟タンパク質中に196個の長いアミノ酸配列を明らかにしている。 [ 7 ] [ 8 ]ミトコンドリア標的配列を含む最初の32個のアミノ酸は、未熟タンパク質をミトコンドリアマトリックスに輸入するための処理中に除去される。この酵素は、 2つのモノマーのコア間でαループとβループが相互作用して形成される二量体タンパク質であると考えられる。各モノマーは、2つのループで接続された大小のドメインで構成される。大ドメインは、α/βロスマンフォールドとフォールド内に2つのヘリックスループを形成し、小ドメインは、大ドメインのβストランドとαヘリックスの間に挿入された切断された4ヘリックス束を形成する。活性部位は2つのドメインの間の溝にあり、 3つの外因性リガンド、リン酸イオン、および2つの水分子によって八面体状に配位されたマグネシウムイオンに結合します。 [ 8 ]
mdNはヒトで同定されている7つの5'ヌクレオチダーゼの1つであり、これらはすべて組織特異性、細胞内局在、一次構造、基質特異性において異なる。[ 8 ] [ 9 ] 7つのうち、mdNの細胞質側に対応するcdNはmdNに最も近縁である。これらの遺伝子NT5MとNT5Cは同じエクソン/イントロン構成を共有し、アミノ酸配列は52%同一である。[ 7 ] [ 8 ]さらに、mdNはHADファミリーのメンバーと構造的に類似しているが、配列の類似性は顕著ではない。[ 8 ]
関数
この酵素はヌクレオシド三リン酸、特にウラシルおよびチミンデオキシリボヌクレオチド（dUMPおよびdTMP）の5'-および2'（3'）-リン酸の脱リン酸化に機能する。 [ 7 ] [ 8 ] [ 10 ]この機能により、mdNはチミジン（dTTP）/dTMP基質サイクルの一環として、ミトコンドリアチミジンキナーゼと連携して、ミトコンドリア内のピリミジンデオキシリボヌクレオチドプールのサイズを調節する。過剰なdTTPはミトコンドリアDNA複製の異常につながるため、mdNの調節機能はdTTPレベルを維持して適切なミトコンドリアDNA複製を保証する。[ 9 ] [ 10 ]
他のミトコンドリア酵素と同様に、mdN mRNAは心臓、脳、筋肉に存在し、腎臓と膵臓にも少量存在しますが、胎盤、肝臓、肺には存在しません。[ 7 ]この酵素はどこにでも存在しますが、mdN活性は脳と心臓の組織でのみ検出されています。[ 7 ] [ 8 ]
臨床的意義
NT5M遺伝子は17番染色体のスミス・マゲニス症候群領域に位置しているため、この遺伝子の変異が疾患の一因となる可能性がある。さらに、その位置は、疾患がミトコンドリアの要素に関係していることを示唆している可能性がある。[ 7 ]タンパク質mdNは、過剰なdTTPがミトコンドリア遺伝性疾患 に関連付けられているため、dTTPの蓄積に対抗するために不可欠である。[ 10 ]さらに、この酵素の脱リン酸化機能は、ヌクレオシド類似体を使用する抗癌剤や抗ウイルス剤の治療に応用できる可能性がある。[ 8 ] [ 9 ]これらの治療は、腫瘍細胞またはウイルスのDNAに組み込まれてDNA鎖終結因子として機能する類似体のキナーゼ活性化に依存している。[ 9 ] mdNは、ミトコンドリア毒性を回避するためにヌクレオシド類似体の濃度を低レベルに維持するために使用できる。したがって、5'リン酸がmdNによって迅速かつ特異的に分解される類似体のみを使用する必要があります。[ 8 ] [ 9 ]
相互作用
mdNはウラシルとチミンデオキシリボヌクレオチドに結合して脱リン酸化します。[ 7 ] [ 8 ]
参照
参考文献
- ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000205309 – Ensembl、2017年5月
- ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000032615 – Ensembl、2017年5月
- ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
- ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
- ^ 「UniProtKB: Q9NPB1 (NT5M_HUMAN)」 .
- ^ 「Entrez Gene: NT5M 5',3'-ヌクレオチダーゼ、ミトコンドリア」。
- ^ a b c d e f g Rampazzo C, Gallinaro L, Milanesi E, Frigimelica E, Reichard P, Bianchi V (2000年7月). 「ミトコンドリアのデオキシリボヌクレオチダーゼ：dNTPプールの制御への関与と遺伝性疾患との関連性の可能性」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (15): 8239–44 . Bibcode : 2000PNAS...97.8239R . doi : 10.1073/pnas.97.15.8239 . PMC 26931. PMID 10899995 .
- ^ a b c d e f g h i j Rinaldo-Matthis A, Rampazzo C, Reichard P, Bianchi V, Nordlund P (2002年10月). 「ヒトミトコンドリアデオキシリボヌクレオチダーゼの結晶構造」Nature Structural Biology . 9 (10): 779– 87. doi : 10.1038/nsb846 . PMID 12352955 . S2CID 29533643 .
- ^ a b c d e Walldén K, Ruzzenente B, Rinaldo-Matthis A, Bianchi V, Nordlund P (2005年7月). 「ヒトミトコンドリアデオキシリボヌクレオチダーゼの基質特異性の構造的基盤」 . Structure . 13 (7): 1081–8 . doi : 10.1016/j.str.2005.04.023 . PMID 16004879 .
- ^ a b c Gallinaro L, Crovatto K, Rampazzo C, Pontarin G, Ferraro P, Milanesi E, Reichard P, Bianchi V (2002年9月). 「ヒトミトコンドリア5'-デオキシリボヌクレオチダーゼ．培養細胞における過剰産生と機能的側面」 . The Journal of Biological Chemistry . 277 (38): 35080–7 . doi : 10.1074/jbc.M203755200 . PMID 12124385 .
