メトシナモックス
オピオイド拮抗薬

医薬品化合物
メトシナモックス
臨床データ
その他の名前MCAM; M-CAM

投与経路		静脈内、皮下注射[1]
薬物クラスオピオイド受容体拮抗薬[1]
識別子
  • ( E )- N -[(4R,4a S ,7a R ,12b R )-3-(シクロプロピルメチル)-9-ヒドロキシ-7-オキソ-2,4,5,6,7a,13-ヘキサヒドロ-1 H -4,12-メタノベンゾフロ[3,2- e ]イソキノリン-4a-イル]-3-(4-メチルフェニル)プロプ-2-エナミド
CAS番号
  • 117339-76-1 ☒北
PubChem CID
  • 46877713
ケムスパイダー
  • 24673142
チェムブル
  • ChEMBL610884
化学および物理データ
式C 30 H 32 N 2 O 4
モル質量484.596  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • CC1=CC=C(C=C1)/C=C/C(=O)N[C@@]23CCC(=O)[C@H]4[C@@]25CCN([C@@H]3CC6=C5C(=C(C=C6)O)O4)CC7CC7
  • InChI=1S/C30H32N2O4/c1-18-2-4-19(5-3-18)8-11-25(35)31-30-13-12-23(34)28-29(30)14-15-32(17-20-6-7-20)24(30)16-21-9-10-22(33)27(36-28)26(21)29/h2-5,8-11,20,24,28,33H,6-7,12-17H2,1H3,(H,31,35)/b11-8+/t24-,28+,29+,30-/m1/s1
  • キー:PJOHVEQSYPOERL-SHEAVXILSA-N

メトシナモックス（MCAM）はオピオイド受容体拮抗薬である。[1] [2] μ-オピオイド受容体の擬似不可逆的 非競合 拮抗薬であり、κ-およびδ-オピオイド受容体の競合拮抗薬である。[1] [2]この薬剤は擬似不可逆性のため、1回の投与で最長数か月という非常に長い作用持続時間を有する。 [1] [2]動物には静脈内または皮下注射で投与される。[1]

メトシナモックスは2000年に初めて科学文献に記載されました。 [1] [3] [4] 2022年現在、ヒトを対象とした研究は行われていません。[1]メトシナモックスは、ナロキソンやナルトレキソンなどの他のオピオイド拮抗薬に比べて、はるかに長く持続し、克服できない効果を持つことから、オピオイド使用障害やオピオイド過剰摂取の潜在的な治療薬として注目されています。[1] [2]この薬の臨床試験が期待されています。 [3] [5]

メトシナモックスは、メトクロシナモックス（MCCAM）と混同してはならない。MCCAMはメトクロシナモックスと密接に関連しているが、構造が異なる 化合物である（ベンゼン環の1つにメチル基ではなく塩素基がある）。[6] [7]この薬剤は、ブプレノルフィンの構造改変によって得られた。[8]

薬理学

薬力学

メトシナモックスはオピオイド受容体拮抗薬であり、 μ-オピオイド受容体に作用する。[1] [2] [9]拮抗薬として作用することで、受容体に結合するものの活性化は起こさず、ヘロインやフェンタニルなどの作動薬の作用を阻害する。[1] [2] μ-オピオイド受容体の擬似不可逆的 非競合 拮抗薬であり、 κ-およびδ-オピオイド受容体の競合拮抗薬でもある。[1] [2]

メトシナモックスのオピオイド受容体に対する親和性は、μ-オピオイド受容体では0.6 nM、 δ-オピオイド受容体では2.2 nM、κ-オピオイド受容体では4.9 nMである。[2]したがって、メトシナモックスはδ-オピオイド受容体よりもμ-オピオイド受容体に対して約3.7倍、κ-オピオイド受容体よりもμ-オピオイド受容体に対して約8.2倍高い親和性を示す。[2]   

メトシナモックスによるμオピオイド受容体拮抗作用は不可逆的ではない。なぜなら、この薬剤は受容体と共有結合を形成しないからである。 [2]これは、 β-フナルトレキサミンやβ-クロルナルトレキサミンといった典型的なμオピオイド受容体アルキル化剤とは対照的である。[2] [4]しかし、μオピオイド受容体への共有結合を欠いているにもかかわらず、メトシナモックスはμオピオイド受容体から解離しないか、あるいは極めてゆっくりと解離する。[2]そのため、メトシナモックスはμオピオイド受容体の擬似不可逆拮抗薬、あるいは「機能的に不可逆な」拮抗薬として説明されている。[2]メトシナモックスの擬似不可逆拮抗作用のメカニズムは完全には解明されていない。[1]また、β-フナルトレキサミンやβ-クロルナルトレキサミンのような不可逆的なμ-オピオイド受容体拮抗薬とは異なり、メトシナモックスはκ-オピオイド受容体作動作用を持たず、その作用においてμ-オピオイド受容体に対してより選択的である。 [4]

メトシナモックスは、μ-オピオイド受容体の2つの異なる部位に結合することが分かっています。[1]メトシナモックスは、擬似不可逆かつ非競合的な拮抗薬としてオルソステリック部位に結合し、オピオイド結合を直接阻害します。 [1]さらに、メトシナモックスは、μ-オピオイド受容体の未知のアロステリック部位に低親和性で結合し、拮抗薬として作用することが分かっています。このアロステリック部位は、オルソステリックなμ-オピオイド受容体作動薬の親和性および/または固有活性を調節します。[1]

メトシナモックスのμオピオイド受容体拮抗作用は非競合的であり、モルヒネやフェンタニルなどのμオピオイド受容体作動薬では克服できない。[2] [1] 動物において、モルヒネ1,000 mg/kgまでの用量でモルヒネの効果が完全に阻害され、モルヒネの用量反応曲線が最大100倍右にシフトすることがわかっている。[2] [8] 1,000 mg/kgのモルヒネの用量は 通常、しばしば致死的である。[2]メトシナモックスのμオピオイド受容体拮抗作用の克服不可能性は、ナロキソンやナルトレキソンなどの競合的μオピオイド受容体拮抗薬の拮抗作用とは対照的であり、これらの薬はより高用量のμオピオイド受容体作動薬で克服できる。[1] [2]

μ-オピオイド受容体とは対照的に、メトシナモックスによるκ-およびδ-オピオイド受容体の拮抗作用は競合的かつ可逆的である。[1]さらに、メトシナモックスは体内での持続時間が短い。[1]メトシナモックスの生体内作用はμ-オピオイド受容体拮抗作用に選択的であり、ブレマゾシンのようなκ-オピオイド受容体作動薬やBW373U86のようなδ-オピオイド受容体作動薬の効果に対する有意な拮抗作用は示さない。[2]

メトシナモックスの作用は用量依存的である。[2]動物において、 3.2  mg/kgの単回投与ではモルヒネの効果を約2週間阻害したが、10 mg/kgの単回投与ではモルヒネの効果を2ヶ月以上阻害した。[2]   

薬物動態学

動物実験では、メトシナモックスは注射後15～45分で最高濃度に達し、消失半減期は約70分であった。[1]しかし、体内での持続時間が短いにもかかわらず、メトシナモックスのμオピオイド受容体拮抗作用は、1回の注射で最大数か月持続する。[1] [2]これらの知見は、メトシナモックスの長期的効果は薬物動態学的要因ではなく、むしろその薬力学的特性と擬似不可逆的拮抗作用によるものであることを示唆している。[1]  

化学

化学構造的には、メトシナモックスはシナモイルアミドモルフィナンであり、クロシナモックスやメトクロシナモックスと密接に関連している。[2] [6]ブプレノルフィンの構造改変によって誘導された。[8]

歴史

クロシナモックスは1992年に初めて科学文献に記載されました。[10] 代謝によりクロシナモックスに変換され、μ-オピオイド受容体部分作動薬であるメトクロシナモックスは、1995年に初めて記載されました。[11]メトシナモックスは2000年に初めて記載されました。[1] [3] [4]

研究

オピオイド過剰摂取および/またはオピオイド使用障害

メトシナモックスは、動物においてフェンタニルやヘロインの呼吸抑制作用を逆転させることができる。 [1] [12] [13] [14]しかし、別のオピオイド拮抗薬であるナロキソンとは異なり、皮下投与した場合はその作用が約2週間、静脈内投与した場合は最大5日間持続する。[1] [15]このため、オピオイドの過剰摂取においてはナロキソンよりも優れた解毒剤となる可能性がある。ナロキソンの作用時間が通常約30分であるため、繰り返し投与する必要があり、再麻痺の危険があるからである。[1] [16]作用時間が長いため、メトシナモックスはこれらの危険を防ぐ。[1]   

メトシナモックスは2022年現在、ヒトを対象とした試験はまだ行われていない。[1]しかし、げっ歯類とサルを対象とした試験は行われている。 [2] 2020年3月には、メトシナモックスの臨床試験が18～24ヶ月以内に開始される見込みであると報じられた。 [3] 2023年3月には、国立衛生研究所（NIH）の資金提供によるメトシナモックスの第1相臨床試験が2024年に開始される可能性があると報じられた。[5] 

参照

参考文献

  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac Jordan CG, Kennalley AL, Roberts AL, Nemes KM, Dolma T, Piper BJ (2022年4月). 「オピオイド使用障害の将来の治療薬としてのメトシナモックスの可能性：叙述的レビュー」. Pharmacy . 10 (3): 48. doi : 10.3390/pharmacy10030048 . PMC  9149874. PMID 35645327  .
  2. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Maguire DR, France CP (2023年3月). 「メトシナモックスの行動薬理学：オピオイド過剰摂取およびオピオイド使用障害に対する新たな治療法の可能性」Journal of the Experimental Analysis of Behavior . 119 (2): 392– 406. doi :10.1002/jeab.831. PMC 10281830 . PMID  36759567. 
  3. ^ abcd Moss L (2020年3月4日). 「新薬がオピオイドの致命的影響をブロック？」wndu.com . 2024年8月9日閲覧。研究者たちは、今後18～24ヶ月以内に[メトシナモックス]のヒト臨床試験を実施したいと考えている。
  4. ^ abcd Broadbear JH, Sumpter TL, Burke TF, Husbands SM, Lewis JW, Woods JH, et al. (2000年9月). 「メトシナモックスはマウスにおけるモルヒネを介した​​鎮痛作用に対する強力かつ長時間持続する選択的拮抗薬である：クロシナモックス、β-フナルトレキサミン、β-クロルナルトレキサミンとの比較」 . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 294 (3): 933– 940. doi :10.1016/S0022-3565(24)39155-4. PMID  10945843.
  5. ^ ab Alvarez-Hernandez J (2023年3月7日). 「UT Health San Antonioのフランス教授、新薬発見研究を主導」. UT Health San Antonio . 2024年8月9日閲覧。テキサス大学サンアントニオ校健康科学センター（UT Health San Antonio）のジョー・R・アンド・テレサ・ロザノ・ロング医学部でロバート・A・ウェルチ名誉化学教授、薬理学教授、精神医学教授を務めるチャールズ・P・フランス博士は、最近、米国国立衛生研究所（NIH）から412万ドルの助成金を受け、オピオイド危機への対策としてメトシナモックス（MCAM）という化合物の革新的な医薬品開発研究に着手しました。[...] このNIHの資金提供メカニズム、具体的にはUG3/UH3には、発見を臨床現場に進めるという明確な目的があります。「私たちはこれを臨床に導入したいのです」とフランス博士は述べています。 「最良の条件が整えば、この化合物を2024年中に第1相臨床試験に導入できることを期待しています。」
  6. ^ ab Neilan CL (2019年8月8日). ブプレノルフィンおよびその他の長時間作用型オピオイドのin vitroおよびin vivoでの特性評価（論文）. ラフバラ大学. 2024年8月9日閲覧。
  7. ^ 「メトクロシナモックス」PubChem . 米国国立医学図書館. 2024年8月9日閲覧。
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  9. ^ Gerak LR, Minervini V, Latham E, Ghodrati S, Lillis KV, Wooden J, et al. (2019年11月). 「ラットにおいて、メトシナモックスはμ-オピオイド受容体作動薬の行動効果に対する長期的な拮抗作用をもたらすが、離脱症状の長期化は引き起こさない」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 371 (2): 507– 516. doi :10.1124/jpet.119.260331. PMC 6863459. PMID  31439807 . 
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  16. ^ Van Lemmen M、Florian J、Li Z、Van Velzen M、Van Dorp E、Niesters M、他。 （2023年7月4日）。 「ナロキソン逆転におけるオピオイド過剰摂取の制限」。pubs.asahq.org。139 (3): 342–353。土井:10.1097/ALN.0000000000004622 。2024 年 2 月 11 日に取得。
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