miR-203
RNAファミリー
miR-203
miR-203マイクロRNAの二次構造と配列の保存性
識別子
シンボルmir-203
RFamRF00696
miRBaseファミリーMIPF0000108
NCBI遺伝子406986
HGNC31581
OMIM611899
その他のデータ
RNAタイプマイクロRNA
ドメイン真核生物；ユーテレオストミ
PDB構造PDBe

分子生物学において、miR-203は短い非コードRNA分子です。マイクロRNAは、翻訳抑制やアルゴノート触媒メッセンジャーRNA切断など、いくつかのメカニズムによって他の遺伝子の発現レベルを制御する働きをします。[1] [2] miR-203は皮膚特異的なマイクロRNAとして同定されており、増殖性の表皮基底細胞前駆細胞と終末分化中の基底上細胞との間の境界を定義する発現勾配を形成します。[3]また、乾癬において上方制御されていることが見出されており[4] 、一部の種類の癌において異なる発現を示すことが知られています。[5] [6]

はじめに

マイクロRNAは、メッセンジャーRNA（mRNA）の3' UTRと対になって安定性に影響を与えたり[4]、サイレンシングや分解を誘導したりすることで、mRNAの制御に関与する短い（20～22塩基）非コードRNA分子です。[1]マイクロRNAは、増殖、発達、分化、アポトーシスなど、ほとんどの細胞プロセスで役割を果たしていると考えられます。[5]マイクロRNAは遺伝子間領域および遺伝子内領域に位置し、RNAポリメラーゼIIまたはRNAポリメラーゼIIIによってプリmiRNAとして転写されます。[4]その後、核内でプリmiRNAがプロセシングされ、リボヌクレアーゼDroshaとDGCR8によって70～100塩基長のプレmiRNAが生成されることから始まりますこのpre-miRNAは、エクスポートイン5によって核外に輸送され、ダイサーによってさらに処理されて、18～25塩基長の成熟した二本鎖miRNAとなる。[7] miRNAのガイド鎖はRNA誘導サイレンシング複合体（RISC）[7]にロードされ、標的と対合できるようになる。星印で示されるパッセンジャー鎖は、通常は分解されるが、必ずしもそうではない。[8]

miR-203は、ケラチノサイト（表皮で最も豊富な細胞型）で特異的に発現し、正常な状態では増殖能を制限し細胞周期の終了を誘導することで表皮の分化を促進します。[3] miR-203は、上皮重層組織における幹細胞維持の必須調節因子であるp63を抑制することでこれを行います。[3]他に提案されている標的は、サイトカインシグナル伝達抑制因子3（SOCS3）とABL1です。

他の多くのマイクロRNAと同様に、miR-203の発現は乾癬、関節リウマチ、発癌などいくつかの悪性腫瘍において調節不全であることが判明している。[5] [9] [10] [11] [12]

局在

マウスでは、miR-203は12番染色体上の、一部の造血器悪性腫瘍で失われている脆弱な7Mb領域内に位置しています。この領域は52の成熟miRNAをコードしており、これは哺乳類miRNAゲノムの約12%に相当します。ヒトでは、この領域は保存されており、14q32に遺伝子間に位置しています。[11]

組織特異性

Sonkolyらは、miR-203が解析された21のヒト臓器および組織において、非常に臓器および組織特異的な発現を示すことを発見しました。[13] miR-203は、皮膚と、皮膚と解剖学的類似性を共有する臓器である食道で最も高く発現していました。Yiらは、マウス全胚in situハイブリダイゼーションを実施し、表皮と舌からmiR-203特異的シグナルを検出しました。[3] miR-203の皮膚特異的発現はゼブラフィッシュで観察されており、miR-203の配列だけでなく組織特異性も進化を通じて保存されていることを示しています。これらの発見以来、主に上皮起源の様々な悪性腫瘍においてmiR-203の発現が減少していることを特定する研究が数多く行われました

調節

分化中の調節

Sonkolyらは、上皮細胞における内因性miR-203の発現がプロテインキナーゼC経路の制御下にあることを実証しました。 [14]彼らは、 c-junがmiR-203の発現を抑制する一方で、 AP-1転写因子複合体の別のメンバーであるJUNBがmiR-203の発現を増加させることを実証しました。上皮成長因子などの成長因子も、上皮細胞におけるmiR-203を抑制することができます… [14]

腫瘍における制御

悪性腫瘍におけるmiR-203の発現は複数のメカニズムによって抑制される。Wellnerらは、ZEB1がmiR-203の発現を、上皮分化を強力に誘導するmiR-200ファミリーのメンバーと共に抑制することを示した。彼らは、ZEB1が幹細胞性阻害マイクロRNA（miRNA）を抑制することでEMT活性化と幹細胞性維持を結びつけ、それによって移動性・遊走性を有する癌幹細胞の促進因子となると提唱している。[15]

ソンコリーらは、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化が、基底細胞癌のマウスモデルにおいてmiR-203の発現低下につながることを実証した。彼らは、強力なプロトオンコジーンであるc-Junの過剰発現が、miR-203の発現を抑制することを実証した。c-JUNの過剰発現は、基底細胞癌において報告されており、その中でmiR-203は最もダウンレギュレーションされるマイクロRNAの一つである。[16]

マッケナらは、ケラチノサイトにおけるmiR-203の発現はE6によるp53レベルの調節に依存していることを実証しており、これはHPV16 E6の発現がケラチノサイトにおける増殖と分化のバランス、およびDNA損傷への応答をどのように破壊するかを説明できる可能性がある。[17]

証拠

このマイクロRNAは、マウスとトラフグの配列と比較することで計算ツールを用いて予測されました。[18]ゼブラフィッシュで検証され、ヒトではクローニングと配列決定によってその発現が確認され、表皮の外層で発見されました。[19]

標的

miR-203には、いくつかの検証済みの標的があります。p63は、脊椎動物の系統全体で保存されています。p63は、重層上皮組織における幹細胞維持の重要な調節因子です。Yiら[3]は、p63がmiR-203の標的であることを確認しました。彼らは、miR-203の発現は終末分化中の上皮細胞で顕著であるが、増殖性前駆細胞区画には存在せず、p63とは相互に排他的な発現パターンを示すことを示しました。彼らはまた、p63の下流のタンパク質のダウンレギュレーションを報告しており、表皮幹細胞の増殖能を阻害するメカニズムを示唆しています

サイトカインシグナル伝達抑制因子3（SOCS3）もmiR-203の標的となるかどうかについては議論がある。Lenaら（2008）[12]は、miR-203とSOCS3の3'UTRのバイオインフォマティクスアライメントにもかかわらず、in vitroで分化刺激を受けたケラチノサイトにおいて、SOCS3転写産物のレベルがmiR-203と並行して上昇することを示した。その後、彼らはマウスケラチノサイトでmiR-203を外因的に発現させ、SOCS3がmiR-203によって抑制されないことを明らかにした。

対照的に、Weiら(2010) [20]は、SOCS3がmiR-203の標的であることを検証した。彼らの研究では、推定標的部位を含むSOCS3の3'UTR断片をルシフェラーゼレポーターベクターに導入し、miR-203を導入すると対照群と比較してルシフェラーゼ活性が著しく低下することを観察した。また、結合部位に変異を導入したところ、ルシフェラーゼ活性が回復し、miR-203との相互排他的局在が報告された。彼らはSOCS3がmiR-203の標的であると結論付け、miR-203によるSOCS3、ひいてはSTAT3の制御がケラチノサイトの機能に影響を与える可能性があると仮説を立てている。

miR-203のもう一つの有効な標的はc-jun（AP-1）であり、これは皮膚腫瘍を含む様々な癌において一般的に制御不全となる強力なプロトオンコジーンである。BCC腫瘍におけるmiR-203の抑制はc-JUNの発現の顕著な増加と関連しており、これはBCC腫瘍巣におけるc-JUNの集中的かつ均一な分布によって証明されている。p63など、これまでに同定された他のmiR-203標的と同様に、c-JUNは健康なヒト表皮の基底増殖層で優先的に発現していた。[16]

もう一つの推定標的はABL1であり、これはmiR-203が過剰メチル化によってエピジェネティックにサイレンシングされている造血悪性腫瘍で活性化されていることが分かっています。[11]

肺がん細胞株において、miR-203は特定の条件下で生存因子として機能する分泌タンパク質であるDKK1を標的とすることが示されている[21] 。その生存活性は条件付きであり、膜貫通受容体タンパク質KRM1の存在を必要とする。KRM1は依存性受容体であり、そのシグナル伝達が生存因子リガンドDKK1の結合によって阻害されるまで細胞死を指示する。[22] miR-203によるDKK1のダウンレギュレーションは肺がん細胞を死滅させやすくするようで、これはがん細胞が自身の生存のためにDKK1をアップレギュレーションしており、このタンパク質がそのようながんの治療におけるダウンレギュレーションの良い標的となることを示唆している。[21] DKK1はWntシグナル伝達のよく知られた阻害剤でもあり、ほとんどの動物の胚発生における頭部構造の形成に必要である。[23]

胎児の皮膚の発達

Yiらは、マウスにおいてmiR-203の発現がE13.5とE15.5の間で有意に上昇することを示し、miR-203は単層表皮の多能性前駆細胞には存在しないが、重層化および分化の際に誘導される可能性があることを示唆した。[3]また、miR-203は毛包、表皮、脂腺などの分化細胞でも高レベルで発現していた。

Weiら[20]は、ヒトにおいてmiR-203の発現が妊娠17週目に表皮基底層上層で初めて検出され、この局在は成人の皮膚でも維持されていることを実証した。miR-203が早期に発現すると、基底細胞の増殖能が低下し、miR-203が欠損すると、増殖はもはや表皮基底層に限定されなくなる。[24]

発がんにおける役割

miR-203は膵腺癌で過剰発現していることが判明しており、膵切除術を受けた患者の予後不良と相関関係にあることから、この疾患の新たな予後マーカーとして提案されています。[5] [9]また、miR-203はヒトパピローマウイルス（HPV）タンパク質E7の標的として同定されており、 [6] E7のダウンレギュレーションを引き起こし、p63とその下流の標的の抑制解除をもたらし、ウイルスの複製に必要な宿主細胞上での増殖能を確保します。高レベルのmiR-203はHPVの増幅を阻害します。[6]

miR-203は、肝細胞癌（HCC）および造血悪性腫瘍における腫瘍抑制性マイクロRNAとしても提案されている。Furutaら[10]の研究では、 miR-203はmiR-124と同様に、非腫瘍性肝組織と比較して原発性HCC腫瘍においてエピジェネティックにサイレンシングされていることがわかった。また、miR-203の発現を欠くHCC細胞においてmiR-203の発現は、細胞増殖を阻害し、他の可能性のある標的遺伝子群の発現を低下させた。Buenoら[ 11]もまた、一部の白血病においてmiR-203のサイレンシングが認められること、またmiR-203とABL1（BCR-ABL1融合タンパク質として発現することもある）レベルの間に逆相関が見られることを明らかにした。 miR-203は腫瘍抑制因子としての役割を裏付けるように、扁平上皮癌細胞株においてUVC照射によって発現が上昇することも発見されており、miR-203とアポトーシスプログラムの活性化との関連を示唆している。[12]

miR-203は基底細胞癌（BCC）において腫瘍抑制因子として作用し、その標的分子であるc-JUN(AP1)と二重負のフィードバックループを形成します。この制御回路は、基底細胞の増殖と分化を機能的に制御します。K5TreGli1遺伝子変異マウスでは、ヘッジホッグシグナル伝達の活性化によりmiR-203の発現が抑制されました。miR-203の腫瘍抑制因子としての役割をさらに裏付けるものとして、BCCマウスモデルにおいてmiR-203模倣体をin vivoで投与したところ、腫瘍の増殖が抑制されました。[16]

乾癬および関節リウマチにおける役割

Sonkolyら[13]は、miR-203をmiR-146a、miR-21、miR-125bとともに、健康なヒト皮膚またはアトピー性湿疹と比較した乾癬特異的なマイクロRNAとして同定した。また、乾癬プラークにおいて、miR-203の発現上昇と同時にSOCS3の発現低下も観察され、炎症反応に影響を与える可能性が示唆された。

Stanczykら[25]は、関節リウマチ滑膜線維芽細胞（RASF）において、健常者や変形性関節症患者と比較してmiR-203の過剰発現が認められることを発見した。miR-203の強制発現はMMP-1およびIL-6の発現レベルを上昇させ、RASFの活性化表現型に寄与した。miR-203の調節はメチル化依存的であることがわかった。

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