ミルリノン
化合物

医薬品化合物
ミルリノン
臨床データ
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa601020
ライセンスデータ

投与経路		静脈内
ATCコード
法的地位
法的地位
  • 米国： 処方箋のみ
  • EU：処方箋のみ[1]
  • 一般：℞（処方箋のみ）
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ100%
タンパク質結合70～80%
代謝肝臓（12%）
消失半減期2.3時間（平均、スイスフラン）
排泄腎臓（未変化体として85％）24時間以内に
識別子
  • 2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3,4'-ビピリジン-5-カルボニトリル
CAS番号
  • 78415-72-2
パブケム CID
  • 4197
IUPHAR/BPS
  • 5225
ドラッグバンク
  • DB00235
ケムスパイダー
  • 4052
ユニイ
  • JU9YAX04C7
ケッグ
  • D00417
チェビ
  • CHEBI:50693
ChEMBL
  • ChEMBL189
コンプトックスダッシュボード （EPA）
  • DTXSID5023324
ECHA情報カード100.071.709
化学的および物理的データ
化学式C 12 H 9 N 3 O
モル質量211.224  g·mol
3Dモデル ( JSmol )
  • インタラクティブ画像
密度1.344 g/cm 3
融点315℃ (599℉)
  • c1cnccc1-c2c(C)[nH]c(=O)c(C#N)c2
  • InChI=1S/C12H9N3O/c1-8-11(9-2-4-14-5-3-9)6-10(7-13)12(16)15-8/h2-6H,1H3,(H,15,16)
  • 凡例:PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N

ミルリノンは、プリマコールなどのブランド名で販売されており、心不全患者に使用される肺血管拡張薬[2]です。ホスホジエステラーゼ3阻害薬であり、心臓の収縮力を高め、肺血管抵抗を低下させる働きがあります。ミルリノンは血管拡張作用も持ち、心臓への圧力（後負荷）の上昇を軽減し、ポンプ機能を改善します。ミルリノンは長年にわたり心不全患者に使用されてきましたが、研究によると、ミルリノンにはいくつかの副作用が見られる可能性があり、臨床使用については議論が続いています。[3] [4]

全体的に、ミルリノンは環状アデノシン一リン酸（cAMP）の分解を抑制し、心臓の収縮力と心拍数に寄与する多くの成分のリン酸化レベルを高めることで、心室機能をサポートします。ミルリノンは陽性変力作用を引き起こす薬として使用され、収縮力の増強につながります。心臓手術後のミルリノンの使用は、術後心房性不整脈のリスクが増加する可能性があるため、議論の的となっています。[5]しかし、短期的には、ミルリノンは心不全患者に有益であり、心臓手術後の心機能を維持するための効果的な治療法であると考えられています。生存に対する長期的な有益な効果に関する証拠はありません。[6]心機能障害の証拠がある重篤な患者では、その使用を推奨する質の高い証拠は限られています。[7]

ミルリノンは静脈内投与され、尿中にそのまま排泄される。[8]

医療用途

ミルリノンは重症肺動脈性高血圧症（PAH）の治療に一般的に用いられており、[9]シルデナフィルなどの他の薬剤と併用されることがよくあります。[10] ミルリノンは最適な用量とタイミングでPDE3を標的とし、アレルギー性気道炎症のHDM駆動モデルにおけるアレルギー性炎症を予防します。[11]

心肺バイパス手術の場合、伏在静脈グラフトの血流を増加させ、左心室機能に有益な効果があるため使用することができます。[12]

副作用

一般的な副作用には、心室性不整脈（心室性期外収縮および非持続性心室頻拍を含む）、上室性不整脈、低血圧、頭痛などがあります。[13]

心臓の収縮力

心不全のある種の患者では、心臓の筋肉細胞（心筋細胞）の収縮能力が著しく低下しています。[14]この収縮能力の低下は、いくつかのメカニズムによって発生します。心不全患者の収縮能力の低下に関連する主な問題のいくつかは、カルシウム濃度の不均衡から生じる問題です。[15]カルシウムはミオシンとアクチンの相互作用を可能にし、心筋細胞内で収縮を開始させます。心不全患者では、心筋細胞内のカルシウム量が減少し、収縮を開始するために利用できるカルシウムが減少する可能性があります。[16]収縮能力が低下すると、心臓から循環に送り出される血液の量も減少します。この心拍出量の減少は、疲労、失神、末梢組織への血流減少に関連するその他の問題など、多くの全身的な影響を引き起こす可能性があります。 [17]

作用機序

ミルリノンはホスホジエステラーゼ3阻害剤です。ホスホジエステラーゼ3の作用を阻害し、環状アデノシン一リン酸（cAMP）の分解を阻害します。通常、環状アデノシン一リン酸はプロテインキナーゼA （PKA）の活性化を促進します。プロテインキナーゼAは、心筋細胞内の収縮機構の多くの要素をリン酸化させる酵素です。短期的には、これは収縮力の増強につながります。ホスホジエステラーゼは、環状アデノシン一リン酸の分解を担う酵素です。したがって、ホスホジエステラーゼが細胞内の環状アデノシン一リン酸のレベルを低下させると、細胞内のプロテインキナーゼAの活性画分も低下させ、収縮力を低下させます。[18]

環状アデノシン一リン酸（CAMP）レベルの上昇に伴い、プロテインキナーゼAの活性化が促進されます。プロテインキナーゼAは、カルシウムチャネルやミオフィラメントの構成要素など、心筋細胞の多くの構成要素をリン酸化します。カルシウムチャネルのリン酸化は、細胞へのカルシウム流入量の増加を促します。このカルシウム流入量の増加は、収縮力の増強をもたらします。プロテインキナーゼAはカリウムチャネルもリン酸化してその作用を促進します。カリウムチャネルは心筋細胞の再分極を担っており、細胞の脱分極と収縮の速度を高めます。また、プロテインキナーゼAはミオフィラメント上の構成要素をリン酸化することで、アクチンとミオシンの相互作用を容易にし、心臓の収縮力と変力状態を高めます。ミルリノンは、心不全患者においてダウンレギュレーションが見られるβアドレナリン受容体とは独立して、心機能を刺激します。[18]

合成

特許：[19] [20] [21]ジャーナル合成：[22] [23]中国超近代：[24] [25]プレック：[26]

参考文献

  1. ^ 「有効成分：ミルリノン」（PDF）。各国で承認されている医薬品のリスト。欧州医薬品庁。2022年6月10日
  2. ^ Baxter FJ, Whippey A (2020年11月). 「ミルリノン吸入療法による羊水塞栓症の治療：症例報告」. A&A Practice . 14 (13) e01342. doi :10.1213/XAA.0000000000001342. PMID  33185413. S2CID  226851766.
  3. ^ Packer M (1990年12月). 「慢性心不全におけるカルシウムチャネル遮断薬．生理学的に合理的な治療のリスク」. Circulation . 82 (6): 2254– 2257. doi :10.1161/01.cir.82.6.2254. PMID  2242549. S2CID  11255642.
  4. ^ Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, Ivanhoe RJ, DiBianco R, Zeldis SM, 他 (1991年11月). 「重症慢性心不全におけるミルリノン経口投与の死亡率への影響．PROMISE研究グループ」. The New England Journal of Medicine . 325 (21): 1468– 1475. doi : 10.1056/NEJM199111213252103 . PMID  1944425.
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  24. ^ CN 104326975、Yan H、Deng A、「高純度ミルリノンの製造方法」、2015年発行、ZHENGZHOU SIHUAN MEDICINE ARTICLE Co Ltdに譲渡 
  25. ^ CN 104387320、Ao L、Zhang B、Pan J、Chen Y、「高純度ミルリノンの製造方法」、2018年発行、湖州展王製薬株式会社に譲渡。 
  26. ^ CN 103848779、Tan X、Jing Y、Wang F、Liu H、Yu U、「1-(4-ピリジル)アセトンの製造方法」、2014年発行、済南大学に譲渡 
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