 | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 販売名 | キナムロ |
| その他の名称 | ISIS 301012 |
| AHFS / Drugs.com | マルタム消費者情報 |
投与経路 | 皮下注射 |
| ATCコード |
|
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
|
| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | 90%以上 |
| 代謝 | ヌクレアーゼ |
| 消失半減期 | 1～2ヶ月 |
| 排泄 | 24時間尿中4%未満 |
| 識別記号 | |
| |
| CAS番号 |
|
| PubChem CID |
|
| ドラッグバンク |
|
| ケムスパイダー |
|
| UNII |
|
| KEGG |
|
| ChEMBL |
|
| コンプトックスダッシュボード （EPA） |
|
| 化学および物理的データ | |
| 化学式 | C 230 H 305 N 67 Na 19 O 122 P 19 S 19 |
| モル質量 | 7594.76 g· mol -1 |
| |
| |
ミポメルセン（INN、商品名：キナムロ）は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療に使用されていた、販売中止となった薬剤で、皮下注射で投与されます。この薬剤による肝障害の深刻なリスクがあり、リスク管理計画に基づいてのみ処方されました
適応症
キナムロは、ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療に使用され、注射で投与されました。[1] [2]
ミポメルセンは自由に処方されたわけではなく、ミポメルセンを投与されたすべての人はFDAが承認したリスク評価および軽減戦略（REMS）プログラムに登録されました。 [1]
妊娠と授乳
ミポメルセンは妊娠カテゴリーBです。妊娠中または妊娠を希望する女性は、必要な場合にのみこの薬を使用してください。ヒトの母乳中に分泌されるかどうかは不明ですが、ラットの母乳中に分泌されることが確認されています。[1]
禁忌
この薬は、中等度から重度の肝機能障害、活動性肝疾患、および原因不明のトランスアミナーゼ肝酵素高値の人には禁忌です。 [1] [3]
副作用
この薬には肝障害のリスクに関する黒枠警告がありました。具体的には、トランスアミナーゼ値の上昇を引き起こし、脂肪肝疾患を引き起こす可能性があります。[1]
臨床試験では、ミポメルセンを服用した被験者の18%が副作用のために薬の使用を中止しました。中止に至った最も一般的な副作用は、注射部位反応、トランスアミナーゼの上昇、インフルエンザ様症状（発熱、悪寒、腹痛、吐き気、嘔吐）、および肝機能検査値の異常でした。[1]
その他の副作用としては、狭心症や動悸などの心臓障害、浮腫、脚や腕の痛み、頭痛、不眠症、高血圧などがあります。[1]
相互作用
肝機能障害を引き起こすことが知られている他の薬剤は、ミポメルセンの肝障害リスクを高める可能性があります。薬物動態学的相互作用は報告されていません。[3]
薬理学
作用機序
ミポメルセンは、低密度リポタンパク質（LDL）および超低密度リポタンパク質（VLDL）の主成分であるタンパク質であるアポリポタンパク質B-100 （ApoB-100）をコードするメッセンジャーRNAに結合します。その結果、RNAはリボヌクレアーゼHによって分解され、ApoB-100は翻訳されません。[3]
薬物動態学
ミポメルセンは皮下注射後3～4時間で血中濃度が最高値に達します。肝臓に蓄積されます[要出典]。これは、アポリポタンパク質Bが主に肝臓で作用するため、好都合です。タンパク質結合率は90%以上です。ミポメルセンはエンドヌクレアーゼ、続いてエキソヌクレアーゼによってゆっくりと分解されます。24時間後、分解産物の4%未満が尿中に排出され、全体の半減期は1～2ヶ月です[3] 。
化学
この化合物は「第二世代」アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ヌクレオチドはRNAやDNAのホスホジエステル結合ではなくホスホロチオエート結合で結合しており、糖部分は分子の中央部にデオキシリボース、両端に2'- O-メトキシエチル修飾リボースであるため、ミポメルセンはギャップマーとなっている。これらの修飾により、この薬剤はヌクレアーゼによる分解に対して耐性があり、週1回の投与が可能となっている。
完全なシーケンスは以下に示すとおりです。[5] [1] : 10
5’—G*—mC*—mC*—mU*—mC*—dA—dG—dT—dmC—dT—dG—dmC—dT—dT—dmC—G*—mC*—A*—mC*—mC*—3’*= 2'- O -(2-メトキシエチル)m= 5-メチルd= 2'-デオキシ
歴史
この薬は、 Ionis Pharmaceuticals （当時はIsis Pharmaceuticals）によって発見され、フェーズ2まで開発され、その後、 2008年にオークション入札によりGenzyme Corporationにライセンス供与されました。Ionisは3億2500万ドルの前払い金を受け取り、マイルストーンが達成された場合はさらに8億2500万ドルを受け取りました。[6]
ミポメルセンは、肝臓および心血管への副作用の懸念から、2012年に欧州医薬品庁によって却下され[7] 、2013年にも再び却下された[8] 。
2013年1月、米国食品医薬品局は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療薬としてミポメルセンを承認した。[9] [10]
2016年、アイオニス社は同薬の権利を取り戻し、カストル・ファーマシューティカルズ社に売却した。[11] 2019年、FDAは同薬の承認を取り消した。[12] [13]
参考文献
- ^ abcdefghi 「キナムロ（ミポメルセンナトリウム）注射液、皮下注射用溶液。全処方情報」（PDF）。Kastle Therapeutics、シカゴ、イリノイ州
- ^ Feingold KR, Grunfeld C (2016年8月10日). 「コレステロール低下薬」. Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chrousos G, Corpas E, et al. (eds.). Endotext [インターネット]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc. PMID 27809434.
- ^ abcd Drugs.com : ミポメルセンプロフェッショナル向け医薬品情報。
- ^ 「医薬品物質の国際一般名（INN）。推奨される国際一般名：リスト61」（PDF）。世界保健機関。2009年。
- ^ Geary RS, Baker BF, Crooke ST (2015年2月). 「ミポメルセン（キナムロ®）の臨床および前臨床薬物動態と薬力学：アポリポプロテインBの第二世代アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤」. Clinical Pharmacokinetics . 54 (2): 133– 146. doi :10.1007/s40262-014-0224-4. PMC 4305106. PMID 25559341 .
- ^ 「GenzymeとIsis、Mipomersenのライセンス契約を完了」FreshNews.com 2008年6月24日。2011年9月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ 「EMA委員会、サノフィのコレステロール薬ミポメルセンを却下」FierceBiotech、2012年12月14日。
- ^ 「Kynamro（ミポメルセン）の販売承認の拒否」（PDF）欧州医薬品庁（EMA）2013年3月21日。
- ^ Pollack A (2013年1月29日). 「FDA、希少疾患治療薬として遺伝子治療薬を承認」.ニューヨーク・タイムズ. 2013年1月31日閲覧。
- ^ 「FDA、遺伝性コレステロール障害の治療薬として新規希少疾病用医薬品Kynamroを承認」米国食品医薬品局（FDA）. 2013年1月29日. 2013年2月2日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2013年1月31日閲覧。
- ^ Mandy Jackson (2016年5月3日). 「Ionis社、Genzyme社からの権利回復後、Kynamro社をKastle社に売却」
- ^ 11件の新薬申請の承認取り消し
- ^ 3種類のアンチセンスオリゴヌクレオチド薬とその不純物18種類の初代ヒト肝細胞における毒性
