ミール-223
RNA分子

RNAファミリー
ミール-223
miR-223マイクロRNAの二次構造と配列の保存性
識別子
シンボルミール-223
RfamRF00664
miRBaseファミリーMIPF0000067
NCBI遺伝子407008
HGNC31603
オミム300694
その他のデータ
RNA型マイクロRNA
ドメイン​真核生物;真正尾類
PDB構造PDBe

分子生物学において、マイクロRNA-223（miR-223）は短いRNA分子である。マイクロRNAは、いくつかのメカニズムによって他の遺伝子の発現レベルを制御する機能を持つ。miR-223は、骨髄系発達において重要な機能を持つ造血特異的マイクロRNAである。[1] [2]顆粒球分化の促進に重要な役割を果たす一方で[2] [3]赤血球分化の抑制にも関連している。[4] miR-223は、肝細胞癌[5]および白血病で一般的に抑制されている。[6] [7] [8] [9] miRNA-223の高発現は、胃粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫[10]および再発性卵巣癌と関連している。[11]一部の癌では、マイクロRNA-223のダウンレギュレーションは、腫瘍量の増加、疾患の攻撃性、および予後不良因子と相関しています。[7]マイクロRNA-223は、関節リウマチ、[12]線維筋痛症、敗血症、[13] 2型糖尿病、[14]肝虚血とも関連しています。[15]

キャラクター設定

マイクロRNA-223は、バイオインフォマティクスに基づいて最初に同定され、その後、造血系の一部として特徴付けられました。[2]その遺伝子は骨髄系遺伝子に類似しており、骨髄系転写因子であるPU.1およびC/EBPαタンパク質によって駆動される可能性があります。[16]

microRNA-223は、AUリッチな要素を含む転写産物の特定の集団を選択的に標的とする。より具体的には、RhoB mRNAがmiR-223の真の標的であることが検証されている。[17] miR-223はまた、 FBXW7タンパク質の発現を調節することによりサイクリンEの活性を制御する。特に、miR-223の過剰発現はFBXW7 mRNAレベルを低下させる一方で、内因性サイクリンEタンパク質レベルと活性レベルを上昇させる。[18]

造血における役割

造血におけるmiR-223の役割は、ここ数年で広範囲に解析されてきました。顆粒球造血において、miR-223は顆粒球の分化、成熟、そして機能の微調整因子として機能します。[19]具体的には、ヒトの顆粒球分化は、miR-223と2つの転写因子、NFIAおよびC/EBPαを含む制御回路によって制御されています。これらの2つの因子は結合を巡って競合します。NFI-AはmiR-223を低レベルに維持するのに対し、C/EBPαはmiR-223の発現をアップレギュレーションします。C/EBPαによる競合と顆粒球分化は、miR-223がNFI-Aの翻訳を抑制するという負のフィードバックループによって促進されます。[20]

発現プロファイルの解析によると、miR-223の発現は、単球、赤血球、肥満細胞の分化過程で細胞が成熟するにつれて減少することが示されている。[2] [19]赤血球生成中のmiR-223のダウンレギュレーションは、赤血球の増殖と前駆細胞および前駆体レベルでの分化に必要である。[19]このダウンモジュレーションは、赤血球生成を促進し、重要な機能タンパク質LMO2の翻訳を促進し、赤血球および巨核球の分化を可逆的に制御する。[4]

マイクロRNA-223は破骨細胞の分化においても重要な役割を果たします。より具体的には、miR-223の発現は破骨細胞前駆細胞から破骨細胞への分化を抑制するため、破骨細胞の過剰な活性を伴う様々な骨代謝疾患の潜在的な治療標的となります。[21]

病気への関与

癌

マイクロRNA-223は、肝細胞癌[5] 、慢性リンパ性白血病[7] 、急性リンパ芽球性白血病[8] 、急性骨髄性白血病[6]、[9] 、 胃MALTリンパ腫[10]、再発性卵巣癌[11]で一般的に抑制されています。

肝細胞癌における統合解析により、スタスミン1（STMN1）がmiR-223の下流標的として関与していることが示唆されている。さらに、miR-223はSTMN1の3'非翻訳領域を含むレポーターコンストラクトにおいてルシフェラーゼ活性を抑制する可能性がある。[5] miR-223の発現低下は、STMN1による広範な染色体不安定性の誘導を介して肝細胞癌の発症を促進する可能性がある。[5]

マイクロRNA-223はE2F1の翻訳を阻害し、細胞周期の進行を阻害し、骨髄細胞への分化を阻害する。[9]急性骨髄性白血病（AML）では、miR-223のダウンレギュレーションがE2F1の過剰発現につながる。過剰発現したE2F1はmiR-223プロモーターに結合し、負のフィードバックループを介してmiR-223の発現をさらに低下させ、分化を犠牲にして骨髄細胞周期の進行を引き起こす可能性がある。[6] E2F1の過剰発現は、細胞を形質転換に向かわせる発癌性イベントであることが示されている。AMLにおけるmiR-223の役割についてはある程度の示唆が得られているものの、慢性リンパ性白血病および急性リンパ芽球性白血病におけるこのマイクロRNAの機能についてはまだほとんど分かっていない。それにもかかわらず、MicroRNA-223の発現レベルはこれら2つの疾患の進行とともに有意に減少し、miR-223のダウンレギュレーションは腫瘍量の増加、疾患の攻撃性、および予後不良因子と関連している。[7] [8]

胃MALTリンパ腫と再発性卵巣癌は、MicroRNA-223の発現レベルが高いことと関連しており[10] [11]、潜在的なバイオマーカーとなっている。

関節リウマチ

マイクロRNA-223は関節リウマチ患者のTリンパ球細胞で過剰発現しており、この細胞型におけるその発現が疾患の病因に寄与している可能性があることを示唆している。[12]

敗血症

全身性炎症反応症候群（SIRS）患者や健常対照群と比較して、敗血症患者ではMicroRNA-223とMicroRNA-146aが有意に減少しているという証拠がいくつかあります。 [13]これは、miR-223が敗血症とSIRSを区別するための バイオマーカーとして使用できることを示唆しています。

糖尿病

定量的miRNA発現解析により、 2型糖尿病患者のインスリン抵抗性心臓において、miR-223が一貫して上昇していることが明らかになった。この効果は、miR-223がグルタミン酸4の調節と糖代謝に関与していることと関連していた。[14]

肝虚血

最近の研究では、肝虚血／再灌流障害は、miR-223発現の変化に関連する別の肝疾患である可能性があると結論付けられました[15] 。相関解析の結果、肝臓miR-223発現レベルは、肝虚血の血清マーカーと有意に正の相関関係にあることが明らかになりました。さらに、miRNA標的mRNAの予測アッセイでは、アシルCoA合成酵素長鎖ファミリーメンバー3、エフリンA1、およびrasホモログ遺伝子ファミリーメンバーBがmiR-223の下流標的であると予測されました。

参照

参考文献

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さらに読む

  • Song, L; Duan, P; Guo, P; Li, D; Li, S; Xu, Y; Zhou, Q (2012年12月15日). 「miR-223およびmiR-153のダウンレギュレーションは、インスリン様成長因子-1受容体の活性化を介して、静脈平滑筋細胞の機械的伸張刺激による増殖を媒介する」Archives of Biochemistry and Biophysics . 528 (2): 204–11 . doi :10.1016/j.abb.2012.08.015. PMID  23046980.
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