ナイカルバジン


ナイカルバジン
名前
推奨IUPAC名
N , N′-ビス(4-ニトロフェニル)尿素-4,6-ジメチルピリミジン-2(1H ) -オン(1/1)
識別子
  • 330-95-0 ☒N
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
チェムブル
  • ChEMBL95855 チェックY
ケムスパイダー
  • 9135 チェックY
ECHA 情報カード 100.005.782
  • 9507
ユニイ
  • 11P9NUA12U チェックY
  • DTXSID6034762
  • InChI=1S/C13H10N4O5.C6H8N2O/c18-13(14-9-1-5-11(6-2-9)16(19)20)15-10-3-7-12 (8-4-10)17(21)22;1-4-3-5(2)8-6(9)7-4/h1-8H,(H2,14,15,18);3H,1-2H3,(H,7,8,9) チェックY
    キー: UKHWDRMMMYWSFL-UHFFFAOYSA-N チェックY
  • InChI=1/C13H10N4O5.C6H8N2O/c18-13(14-9-1-5-11(6-2-9)16(19)20)15-10-3-7-12( 8-4-10)17(21)22;1-4-3-5(2)8-6(9)7-4/h1-8H,(H2,14,15,18);3H,1-2H3,(H,7,8,9)
    キー: UKHWDRMMMYWSFL-UHFFFAOYAE
  • O=C1/N=C(\C=C(/N1)C)C.[O-] [N+](=O)c1ccc(cc1)NC(=O)Nc2ccc([N+]([O-])=O)cc2
プロパティ
C 19 H 18 N 6 O 6
モル質量 426.38グラム/モル
外観 淡黄色の粉末
密度 0.5 g/mL
融点 265-275℃
ジメチルスルホキシド（DMSO）およびジメチルホルムアミド（DMF）にわずかに溶ける；水およびメタノールには不溶
薬理学
QP51AE03 ( WHO )
危険
致死量または濃度（LD、LC）：
LC 50（中央値濃度）
 ラットでは0.147 mg/L以上
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
☒N 検証する （何ですか  ？） チェックY☒N
Chemical compound

ナイカルバジンは、肉用鶏に使用される抗コクシジウム剤です。また、カナダガンや野生鳩の個体数抑制のための避妊薬としても使用されています。[1] [2]

また、獣医学での使用が承認されている広域抗寄生虫薬でもあり、イヌトキソカラ、レオニナトキサスカリス、カニヌス虫、ウンシナリア・ステノセファラ、トリクリス・バルピス、カニクイザル、有鉤条虫に効果があります。およびメソセストイド sp.。特定の国で知られているブランド名には次のものがあります: [3]

  • カルビグラン（アメリカ）
  • チェバ・ニカルバジン（南アフリカ）
  • サイカーブ（ニュージーランド）
  • キーミックス（オーストラリア）
  • コフォグラン（南アフリカ）
  • コフォジン（イスラエル）
  • ニカーブ25％（米国）[4]
  • ニカルバジン（イスラエル）
  • ナイカルバジン エランコ（米国）
  • ナイカーブマックス100％（ニュージーランド）
  • ニカルミックス（米国）
  • オビストップ[5]（イタリア[6]とコスタリカ）
  • OvoControl（米国）[6]
  • PhiCarb（オーストラリア）
  • R-12 [7]（ベルギー）

化学的な観点から見ると、ナイカルバジンは、1,3-ビス（4-ニトロフェニル）尿素と4-6ジメチル-2-（1H）-ピリミジノン（4,4'-ジニトロカルバニリド（DNC）とも呼ばれる）および2-ヒドロキシ-4,6ジメチルピリミジン（HDP）によって形成される等モル複合体です。

DNCは複合体の生物学的に活性な部分ですが、吸収されるためにはHDPと結合している必要があります。[8] DNCは疎水性であるため、単独では吸収されにくく、「生物学的利用能」も限られています。そのため、経口投与後、DNCは吸収されることなく排泄されます。したがって、DNCが吸収され、標的種に効果を発揮できる血漿レベルに達するには、HDPが必要です。

経口投与後、ナイカルバジンは体内で急速に HDP と DNC の 2 つの成分に解離し、それぞれ異なる排泄経路をたどります。HDP の 95% は急速に尿とともに排出されますが、DNC はより長く留まり、主に糞便とともに排出されます。

2 つの成分の代謝と枯渇については、炭素 14 で標識したナイカルバジンを用いて広範囲に研究されてきた。[9]経口投与後、ナイカルバジンは体内で急速に 2 つの成分である HDP と DNC に解離し、これらは腸から吸収され、血液中に入り、異なる経路で排泄される。HDP は DNC よりも速く排泄され、主に腎臓から尿として排出されるのに対し、DNC は HDP よりも速く吸収され、肝臓から糞便として排泄されるため、HDP よりも遅い。[10] 7 日後には、どちらの成分もどの布地にも有意な残留物は認められない。DNC は卵に蓄積し、通常、卵中の DNC 濃度は 5 ppm 未満である。

HDPとDNCという2つの成分は、ニトロアニリンと構造的に類似した誘導体の形成を除き、生体内および試験管内において代謝されない。しかし、この可能性は極めて低く、実験室、特に化学的・物理的条件（強酸性環境における高温）においてのみ達成可能であると考えられる。[11]

ナイカルバジン分子の2つの成分のうち、DNCは体内に長く留まるため、毒性学的観点から重要な意味を持ちます。そのため、DNC分子は残留試験におけるマーカー化合物として考えられてきました。

活動

ナイカルバジンは長年にわたり世界市場に存在し、ブロイラーの飼育において、その安全性からコクシジウム抑制剤として第一選択薬となっています。各国における既知のブランド名としては、Carbigran（米国）、Ceva Nicarbazin（南アフリカ）、Cycarb（ニュージーランド）、Keymix（オーストラリア）、Koffogran（南アフリカ）、Kofozin（イスラエル）、Nicarb 25%（米国）、Nicarbazin（イスラエル）、Nicarbazin Elanco（米国）、Nicarbmax 100%（ニュージーランド）、Nicarmix（米国）、PhiCarb（オーストラリア）などがあります（要出典）。

抗コクシジウム剤としてのナイカルバジンの使用は、たとえ完全に可逆的な形態であっても、産卵鶏の生産機能および生殖機能を阻害し、結果として産卵数と卵重量の減少、ならびに孵化率の低下をもたらすことが示されています。家禽における排卵抑制作用は、迷い鳩の避妊に使用されるナイカルバジン含有製剤の開発の合理的な根拠となっています。特定の国における既知のブランド名としては、Ovistop（イタリア）、[6] OvoControl（米国）、[要出典]などがあります。

ナイカルバジンは、獣医学での使用が承認されている広範囲の抗寄生虫薬でもあり、 イヌトキソカラ、レオニーナトキサスカリス、カニヌス虫、ウンシナリア・ステノセファラ、トリクリス・ブルピス、カニヌスジピリジウム、および有鉤条虫に効果があります。およびメソセストイド sp.。[要出典]

コクシジウム抑制作用

ナイカルバジンは、感受性の異なるエメリア属のいくつかの種に対して有効です。他の抗コクシジウム剤とは異なり、ナイカルバジンは、エメリア・テネラが媒介する最も一般的なコクシジウム症に対して耐性現象を示すことはほとんどありません。[要出典]

鶏の盲腸および腸コクシジウム症の予防に一般的に使用されるナイカルバジンの投与量は、飼料中125 ppmである。[引用が必要]

ナイカルバジンは、活性スペクトルを拡大し、耐性現象を軽減するために、イオン性抗生物質と組み合わせて使用​​されることがよくあります。[引用が必要]

鶏の生殖機能への影響

産卵鶏へのナイカルバジン投与は、産卵量および体重の減少と関連していた。[6]これらの効果が得られることが証明された最小投与量は、卵重で50ppm、産卵量で70ppmであった。[12]これらの効果の強さは、投与量および投与期間と相関していた。125ppmのナイカルバジンを1週間投与したところ、産卵量は50%減少したが[13]、400ppmの投与量では産卵量は完全に抑制された。[14]

卵子生産量が減少するメカニズムは、外因性プロゲステロンに対する視床下部の感受性が低下し、一方で下垂体の黄体排泄因子（LHRF）に対する反応能力は損なわれないことによるものと考えられています。[15]

ナイカルバジンは卵黄成分の卵巣への沈着を阻害するだけでなく、おそらくホルモンバランスの不備に起因する視床下部の刺激機能を阻害する可能性があるという仮説が立てられました。ナイカルバジン投与動物にLHRFを注射すると、視床下部刺激の欠如により下垂体に既に蓄積されていたLHが、血漿中のLH濃度を即座に上昇させます。

最近の研究では、ナイカルバジンの作用機序は精子受容体部位ZP3の阻害に関連していることが示されている。[16] [6]

卵子の生産量と重量に対するこれらの影響は可逆的であることが証明されています。[6]ナイカルバジン治療終了後1～3週間で通常の生産が再開されます。[17] [18]卵子は約10日以内に通常の大きさに戻ります。[19]

卵の孵化の減少

ニカルバジンを鶏に投与しても、受精率や雛の生存率には影響がありません。主な影響は、生後7日間の胚死亡率の上昇です。[12]

ナイカルバジンの作用機序は、鳥がDNCなどの血中濃度に達し、その後形成中の卵の卵黄に沈着するのに十分な量の餌を摂取することを必要とする。卵黄への吸収を可能にする血中濃度に達するまでには5～7日かかる。産卵鶏では、ほとんどすべての鳥と同様に、卵は産卵されるまでに約14日間発育する。卵の発育において特に重要なのは、卵黄が最大限に発達し、卵白と殻が完成し、卵が産卵される最後の5～7日間である。[16] [20]卵の孵化阻害は、対象動物がこの卵の発育期間中に有効な量の餌を摂取した場合にのみ達成される。[要出典]

孵化に影響を与える最小投与量は10～20ppmです。[12] [21]投与量を増やすと、孵化への影響も大きくなります。20ppmでは孵化能力は約20%低下し、50～125ppmでは約50%低下します。700ppmのナイカルバジンを投与された鶏の卵は孵化しません。[要出典]

ニカルバジンの投与を中止してから7日から21日後には孵化は正常に戻ります。[12] [21]

ハトの生殖機能への影響

都市部における鳩のコロニーの無制限な増加は、人間や他の動物の健康問題を引き起こし、都市の建物や記念碑的遺産の完全性を危険にさらします。[要出典]

産卵鶏にナイカルバジンを投与すると生殖能力が制限されることから、この化合物をハトの避妊に使用することが示唆された。[要出典]

1993年に実施された研究[21]では、40組のハトが4つのグループに分けられ、120日間、0、50、230、400ppmの用量でナイカルバジン薬用飼料を投与された。

対照群（0 ppm）では受精卵の100%が孵化し、同数の雛が産まれましたが、50 ppmでは受精率は33.3%、230 ppmでは43.3%でした。一方、より高い用量（400 ppm）では受精率はゼロでした。[要出典]

得られた結果は、犠牲動物の生殖器官に認められた形態機能的変化と関連しているように思われるが、その変化の規模は投与量に比例していないように思われる。治療によって動物の全体的な健康状態は変化していないようである。生化学的および解剖病理学的検査により、投与量による解剖学的損傷は排除されたが、生殖器官の機能的変化の可逆性が確認された。[要出典]

フィレンツェ地区でチェラッツィ[22]が実施した研究では、異なる地域のハトの個体数に対するニカルバジンの影響を評価することを目的として、2月末から10月初旬の期間に、1日10g/頭の用量で週5日間、ニカルバジン（800ppm）を添加したトウモロコシ穀物をハトに投与した。[要出典]

得られた結果は、ナイカルバジンの投与により、致死効果なしにコロニーを形成するハトの数が減少することを明確に示しました。

Bursi [23]は、1997年から1998年にかけて行われたフィールドテストで、2月から10月まで、800ppmの濃度のナイカルバジンで表面をコーティングしたトウモロコシ粒からなる飼料を、1頭1日30g（ナイカルバジン24mg/頭/日）の用量でパルマ、フォルリ、カルピ、サン・フェリーチェs / Pの都市中心部でハトに投与すると、この有効成分の活性に関する興味深い結果が得られることを強調しています。

実際、治療後3ヶ月間に、治療前と同じ方法で行われた調査では、都市環境における迷い鳩の数が大幅に減少したことが示されました。これは、まず第一にその年の「新種」に関するものです。また、個々のコロニーの死亡率は、ニカルバジンによる治療による毒性作用がなく、種と環境条件にとって正常でした。研究期間中に重病または死亡した動物に対して行われた剖検および細菌学的調査では、ニカルバジンによる治療による毒性作用は、種に典型的な感染症に起因するとされていました。

最後に、フェリ[24]は、 1990年から2007年の3月から10月にかけて、552のコロニー（合計85,562羽）に、ナイカルバジン（800ppm）を被覆したトウモロコシ粒からなる化合物を、1日1羽あたり8～10gの用量で、週5日間投与した。投与前後の検査により、著者はナイカルバジンがハトの密度に及ぼす影響を観察し、コロニー数は40～70%の減少が一定で、ピーク時には85～90%に達することもあった。

ナイカルバジンがハト（Columba livia）の生殖活動に及ぼす影響に関するこれまでの観察結果は、Averyら[25] [6]によって確認されている。飼育下のハト11組に、1日4時間、ナイカルバジン（5000 ppm）を含む飼料を40 g/組の用量で他の餌を与えずに投与したところ、動物の生殖能力が阻害された。[要出典]

特に著者らは、産卵数には影響がなかったものの、産まれた卵22個のうち9個しか開卵しなかったことを指摘した。これは、研究対象となった11組がそれぞれ2羽ずつ雛を産んだ前処理期間と比較して59%減少したことになる。加工飼料を除去した後に回復期に入ると、11組は18羽の雛を産んだ。研究期間中に生まれた雛はすべて健康で正常な状態であり、成鳥のペアで死亡例はなかった。したがって、著者らはナイカルバジンが迷鳩の孵化を抑制し、結果として個体数を減らすための効果的かつ安全な手段であると考えている。[要出典]

毒性

ナイカルバジンのげっ歯類に対する急性毒性は低く、LD50値はマウスで体重1kgあたり25,000 mg超、ラットで10,000 mg/kg超であった。各成分の経口毒性も低く、マウスにおけるLD50値は、ピリミジノンが4,000、フェニル尿素が18,000 mg/kg超であった。ナイカルバジンの無毒性は広く研究されており、文献にも十分に記載されている。[26] 50年以上の研究を経て、鳥類がナイカルバジンを摂取することで生じる唯一の一定の副作用は、卵の孵化能力の低下である。この現象は用量と曝露時間に関係している。文献ではまた、ナイカルバジンは蓄積を起こさず、摂取を中止してから7～10日で生殖能力が正常に戻ることも明らかにされている。[27]感受性鳥類におけるニカルバジンの急性毒性値は以下の表に示すとおりである：表2 - ニカルバジン感受性種の急性毒性値[13]

正貨 毒性レベル
マラード CL 50 = 3680 ppm CL 50 = 総食事中の3680 ppm
バージニアコランダー（Colinus virgilianus） 総飼料中のCL 50 > 5720 ppm

DL 50 > 2250 mg/kg/pv

ニカルバジンの大量投与によって鶏に引き起こされる症状に関しては、飼料中のニカルバジンの大量投与（2500 ppm）による中毒の結果、摂取後8時間でブロイラーは重度の呼吸困難、永久褥瘡に続いて脚と翼の伸展、体温の上昇を呈し、個体によっては致命的となった。[28]ニカルバジンの大量摂取後に鶏に観察された高体温は、Beersらによる研究で確認されており、 [28 ]著者らは、飼料中のニカルバジン濃度が125 ppmの場合、熱ストレスを受けた鶏の体温を上昇させ、酸塩基平衡、血中乳酸値、心拍数に重要な変化をもたらす可能性があると述べている。総合すると、ニカルバジンに関して発表された情報からは、無毒性作用の化合物であることが報告されている。以下の表は、一部の哺乳類が許容するナイカルバジンの急性投与量および最大投与量に関するデータの要約を示しています。[1]

正貨 単回投与量 DL50 g / kg ! 単回投与量 DL50 ppm ! 食事で許容される最大用量
ねずみ >10 80,000以上
ねずみ >10 >80,00 1,600 ppm、177日間
犬 >5 40,000以上 5g / kg /日、165日間（40,000 ppm）
羊 1年間の食事中の4,000ppm
カーフ 牛乳に1,600 ppmを42日間添加
モルモット >5 40,000以上
うさぎ   >5 40,000以上

FAO/WHO合同食品添加物専門家委員会（JECFA）が発表したデータは、コーデックス食品安全基準の2年間の生殖および催奇形性試験に基づき、ラットとイヌに対する無有害作用量（NOEL）を200～400 mg/kgと定めています。これらの値は、1600～3200 ppmの食事レベルに換算すると、Ottのデータと一致します。反復投与後のナイカルバジンの毒性が低いことは、ラットとイヌで実施された研究によって確認されています。フェニル尿素とピリミジノンを0 + 0、60 + 20、180 + 60、600 + 200 mg/kgの用量で毎日含む食事を与えたイヌで、2年間の研究が実施されました。フェニル尿素＋ピリミジノン混合薬600＋200 mg/kgを投与したラットにおいて、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値が数匹で上昇し、イヌでは胆管の増殖が認められました。治療によるその他の影響は報告されていません。NOEL（無影響量）は180＋60 mg/kgでした。ラットを用いた2年間の試験では、フェニル尿素とピリミドンをそれぞれ体重1kgあたり0＋0、50＋17、150＋50、300＋100 mg/kgの用量で毎日摂取させました。治療に関連する毒性作用や腫瘍発生率の増加は認められませんでした。300＋100 mg/kgの混合薬の最高用量がNOELとみなされました。フェニル尿素+ピリミジノン混合物を含む飼料を、体重1kgあたり0+0、50+17、150+50、300+100mgの1日量でラットに与え、3世代にわたる生殖機能毒性試験を実施した。[29] [30] [31]最高用量では、胎児数の散発的な減少と授乳中の乳児の体重増加の減少が観察された。これらの影響は大多数の動物では見られなかった。ナイカルバジンはラットの生殖系に影響を与えないと結論付けられた。ラットの器官形成試験は、妊娠7～17日に、体重1kgあたり0、70、200、または600mgのナイカルバジンを経口投与して実施した。最高用量では、投与された雌で体重と摂餌量の減少が観察され、死亡率は25匹中7匹でした。この用量では胎児の発育遅延が認められました。胎児には水腎症、肋骨過形成および傾斜などの異常が観察されました。催奇形性は認められませんでした。無影響濃度（NOEL）は200mg/kgとされました。[28]米国では、環境保護庁（EPA）はナイカルバジンの毒性を砂糖の毒性と比較し、「実質的に無毒性」としています。[27]

参考文献

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