ニモジピン
カルシウムチャネル遮断薬クラスの降圧薬

医薬品化合物
ニモジピン
臨床データ
商号ニモトップ、ニマライズ、その他
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa689010
ライセンスデータ
妊娠
カテゴリー
  • AU： C [1]

投与経路		経口、静脈内
薬物クラスジヒドロピリジン系 カルシウムチャネル遮断薬
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ13％（経口）
タンパク質結合95%
代謝肝臓
消失半減期8～9時間
排泄便と尿
識別子
  • 3-(2-メトキシエチル)5-プロパン-2-イル-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート
CAS番号
  • 66085-59-4 チェックはい
PubChem CID
  • 4497
IUPHAR/BPS
  • 2523
ドラッグバンク
  • DB00393 チェックはい
ケムスパイダー
  • 4341 チェックはい
ユニイ
  • 57WA9QZ5WH
ケッグ
  • D00438 チェックはい
チェムブル
  • ChEMBL1428 チェックはい
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID5023370
ECHA 情報カード100.060.096
化学および物理データ
式C 21 H 26 N 2 O 7
モル質量418.446  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
融点125℃（257℉）
  • O=C(OC(C)C)\C1=C(\N/C(=C(/C(=O)OCCOC)C1c2cccc([N+]([O-])=O)c2)C)C
  • InChI=1S/C21H26N2O7/c1-12(2)30-21(25)18-14(4)22-13(3)17(20(24)29-10-9-28-5)19(18)15-7-6-8-16(11-15)23(26)27/h6-8,11-12,19,22H,9-10H2,1-5H3 チェックはい
  • キー:UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

ニモジピンは、ニモトップなどのブランド名で販売されているカルシウムチャネル遮断薬であり、くも膜下出血（脳出血の一種）に伴う血管痙攣の予防に用いられます。もともと高血圧の治療に用いられるカルシウムチャネル遮断薬として開発されましたが、この適応症には使用されていません。

1971年に特許を取得し[2]、1988年に米国で医療用として承認されました。[3] 1985年にドイツで医療用として承認されました。[4]

医療用途

ニモジピンは脳血管系への選択性があるため、主な用途は、くも膜下出血（脳出血の一種）の合併症である脳 血管痙攣およびそれに伴う虚血の予防であり、特に脳内顆粒動脈瘤の破裂によるもので、患者の発作後神経学的状態とは無関係です。[5]投与はくも膜下出血発症後4日以内に開始し、3週間継続します。血圧が5%以上低下した場合は、投与量を調整します。静脈内ニモジピンの日常的な使用については、依然として議論があります。[6] [7]

2003年の試験では、ニモジピンは重度の子癇前症の女性の発作予防において硫酸マグネシウムより劣っていることが判明した。[8]

ニモジピンは頭部外傷の治療にはあまり使用されていません。外傷性くも膜下出血に対するニモジピンの使用を評価する研究がいくつか行われてきましたが、4件の試験を対象としたシステマティックレビューでは、ニモジピン療法を受けた患者に有意な効果は認められませんでした。[9]脳損傷後の双極性障害の超日周期性運動障害（扁桃体海馬摘出術後）の治療にニモジピンが奏効したという報告が1件あります。[10]

投与量

通常の投与量は60mg錠を4時間ごとに服用する。経口投与が困難な患者には、以前は1～2mg/時の速度で静脈内投与されていた（体重70kg未満または血圧が低すぎる場合は減量）。[6]しかし、静脈内投与が中止されたため、経鼻胃管による投与が代替手段となっている。

禁忌

副作用

米国食品医薬品局（FDA）は、4時間ごとの投与量に基づいて副作用をグループ分けしています。高用量群（90mg）では、1%未満で、かゆみ、消化管出血、血小板減少症、神経学的機能低下、嘔吐、発汗、うっ血性心不全、低ナトリウム血症、血小板数減少、播種性血管内凝固症候群（DIC）、深部静脈血栓症などの副作用が認められ ました。[5 ]

薬物動態学

吸収

経口投与後、1時間半以内に血漿中濃度のピークに達する。酵素誘導性抗てんかん薬を服用している患者では血漿中濃度が低くなるが、バルプロ酸ナトリウムを服用している患者では著しく高くなる。[11]

代謝

ニモジピンは初回通過代謝によって代謝される。ニモジピンのジヒドロピリジン環は肝細胞内で脱水素化され、この過程はシトクロムP450アイソフォーム3A（CYP3A ）によって制御される。しかし、この過程はトロレアンドマイシン（抗生物質）またはケトコナゾール（抗真菌薬）によって完全に阻害される。 [12]

排泄

放射性標識を用いたヒト以外の哺乳類の研究では、投与量の40～50%が尿から排泄されることが示されています。サルの体内残留濃度は1.5%を超えることはありませんでした。[要出典]

作用機序

ニモジピンはL型電位依存性カルシウムチャネルに特異的に結合する。血管痙攣を予防するメカニズムについては多くの説があるが、決定的な説はない。[13]

ニモジピンはさらに、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、または抗ミネラルコルチコイドとして作用することが分かっています。[14]

合成

ジヒドロピリジン カルシウムチャネル遮断薬.Prepn: [15] H. Meyerら、米国特許第3,799,934号（1974年、Bayer）。

ニモジピン（ 5 ）の合成に重要なアセト酢酸塩（2 ）は、アセト酢酸ナトリウムと2-メトキシエチルクロリドのアルキル化、メタニトロベンゼン（1 ）のアルドール縮合、およびそれに続く中間体とエナミン（ 4 ）の反応によってニモジピンが得られる。

立体化学

ニモジピンは立体中心を有し、2つのエナンチオマーとして存在する。医薬品としてはラセミ体、すなわち( R )体と( S )体の等量混合物である。 [16]

ニモジピンのエナンチオマー

( R )-ニモジピン
CAS番号: 77940-92-2
( S )-ニモジピン
CAS番号: 77940-93-3

参考文献

  1. ^ 「妊娠中のニモジピンの使用」Drugs.com 2019年3月15日. 2020年4月11日閲覧。
  2. ^ GB 1358951、Meyer H、Bossert F、Vater W、Stoepel KN、「新しいエステル、その製造および医療用途」、1974年7月3日発行、Bayer AGに譲渡 
  3. ^ "US FDA NDA 018869". Drugs@FDA.gov 承認医薬品. 米国食品医薬品局（FDA）. 1988年12月28日. オリジナル（米国FDAによる新薬承認）より2017年4月30日時点のアーカイブ。 2019年4月11日閲覧。ニモジピン（…）は高血圧（…）の治療薬として承認されている。
  4. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). アナログベースの創薬. John Wiley & Sons. p. 464. ISBN 9783527607495。
  5. ^ ab 「FDA承認ラベルテキスト。ニモトップ（ニモジピン）カプセル（経口用）」（PDF）。米国食品医薬品局（FDA ）。2005年12月。 2010年3月15日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2009年7月21日閲覧。
  6. ^ ab Janjua N, Mayer SA (2003年4月). 「くも膜下出血後の脳血管痙攣」Current Opinion in Critical Care . 9 (2): 113– 119. doi :10.1097/00075198-200304000-00006. PMID  12657973. S2CID  495267.
  7. ^ Allen GS, Ahn HS, Preziosi TJ, Battye R, Boone SC, Boone SC, 他 (1983年3月). 「脳動脈痙攣 - くも膜下出血患者におけるニモジピンの対照試験」. The New England Journal of Medicine . 308 (11): 619– 624. doi :10.1056/NEJM198303173081103. PMID  6338383.
  8. ^ Belfort MA, Anthony J, Saade GR, Allen JC (2003年1月). 「子癇予防における硫酸マグネシウムとニモジピンの比較」. The New England Journal of Medicine . 348 (4): 304– 311. doi : 10.1056/NEJMoa021180 . PMID  12540643.
  9. ^ Vergouwen MD, Vermeulen M, Roos YB (2006年12月). 「外傷性くも膜下出血患者におけるニモジピンの転帰への影響：系統的レビュー」. The Lancet. Neurology . 5 (12): 1029– 1032. doi :10.1016/S1474-4422(06)70582-8. PMID  17110283. S2CID  43488740.
  10. ^ De León OA (2012年2月). 「扁桃体海馬切除術後の双極性障害超日周期におけるニモジピンへの反応」. Journal of Clinical Psychopharmacology . 32 (1): 146– 148. doi :10.1097/JCP.0b013e31823f9116. PMID  22217956.
  11. ^ Tartara A、Galimberti CA、Manni R、Parietti L、Zucca C、Baasch H、他。 （1991年9月）。 「てんかん患者におけるニモジピンの薬物動態に対するバルプロ酸と酵素誘発性抗けいれん薬の異なる効果」。英国臨床薬理学ジャーナル。32 (3): 335–340 .土井:10.1111/j.1365-2125.1991.tb03908.x。PMC 1368527。PMID  1777370。 
  12. ^ Liu XQ, Ren YL, Qian ZY, Wang GJ (2000年8月). 「ヒト肝ミクロソームにおける酵素動態とニモジピン代謝阻害」(PDF) . Acta Pharmacologica Sinica . 21 (8): 690– 694. PMID  11501176. オリジナル(PDF)から2011年7月8日アーカイブ. 2009年4月11日閲覧。
  13. ^ Rang HP (2003).薬理学. エディンバラ: チャーチル・リビングストン. ISBN 0-443-07145-4。
  14. ^ Luther JM (2014年9月). 「選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の新たな夜明けは来るか？」Current Opinion in Nephrology and Hypertension . 23 (5): 456– 461. doi :10.1097/MNH.0000000000000051. PMC 4248353. PMID  24992570 . 
  15. ^ DE 2117571、Meyer H、Bossert F、Vater W、Stoepel KN、「Unsymmetrische 1,4-ジヒドロピリジンカルボン酸エステル、Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimitell I [非対称 1,4-ジヒドロピリジンカルボン酸エステル、その製造方法]調製および医薬品としての使用 I]」、1972 年 10 月 19 日発行、バイエル AGに譲渡 
  16. ^ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte)。 Rote Liste Service GmbH、フランクフルト/マイン、2017 年 8 月57、 ISBN 978-3-946057-10-9、S.204。

さらに読む

  • Towart R, Kazda S (1979年11月). 「新規カルシウム拮抗薬ニモジピン（BAY e 9736）の細胞内作用機序 [議事録]」. British Journal of Pharmacology . 67 (3): 409P – 410P . doi :10.1111/j.1476-5381.1979.tb08695.x. PMC  2044020 . PMID  497542.
  • Deyo RA, Straube KT, Disterhoft JF (1989年2月). 「ニモジピンは高齢ウサギの連合学習を促進する」. Science 243 ( 4892). ニューヨーク: 809–11 . Bibcode :1989Sci...243..809D. doi :10.1126/science.2916127. PMID:  2916127.
  • 脳血管拡張剤としての使用：GB 2018134、「脳治療剤」、Bayer AGに譲渡。関連特許、US 4406906、Meyer H、Bossert F、Kazda S、Hoffmeister F、Vater W、1983年9月27日発行、Bayer AGに譲渡  
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