オナプリストン

オナプリストン
臨床データ
その他の名前ZK-89299; ZK-299; AR-18; IVV-1001; 11β-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-17α-ヒドロキシ-17β-(3-ヒドロキシプロピル)-13α-エストラ-4,9-ジエン-3-オン
薬物クラス抗プロゲストーゲン
識別子
  • (8 S ,11 R ,13 R ,14 S ,17 S )-11-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-17-ヒドロキシ-17-(3-ヒドロキシプロピル)-13-メチル-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-デカヒドロシクロペンタ[ a ]フェナントレン-3-オン
CAS番号
PubChem CID
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.233.493
化学および物理データ
式C 29 H 39 N O 3
モル質量449.635  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • C[C@@]12C[C@@H](C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]1CC[C@@]2(CCCO)O)C5=CC=C(C=C5)N(C)C
  • InChI=1S/C29H39NO3/c1-28-18-25(19-5-8-21(9-6-19)30(2)3)27-23-12-10-22(32)17-20(23)7-11-24(27)26(28) )13-15-29(28,33)14-4-16-31/h5-6,8-9,17,24-26,31,33H,4,7,10-16,18H2,1-3H3/t24-,25+,26-,28+,29+/m0/s1
  • キー:IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N

オナプリストン（INNツールチップ国際非営利名称) (開発コード名ZK-89299、ZK-299 ) は、シェリング社[ 1 ]により開発され、1984 年に説明されたが、市販されることはなかった合成ステロイド性抗プロゲストーゲンである。 [ 2 ] [ 3 ]これはプロゲステロン受容体(PR)のサイレント拮抗薬であり、同種の抗プロゲストーゲンであるミフェプリストン(受容体の弱い部分作動薬) とは対照的である。[ 4 ]さらに、ミフェプリストンと比較して、オナプリストンは抗グルココルチコイド活性が低下し、抗アンドロゲン活性がほとんど示されず、抗プロゲストーゲンとしての効力が 10 ～ 30 倍高い。[ 4 ]この薬は、乳がんの治療や子宮内膜避妊薬などの臨床使用に向けて開発中であったが、1995年の第3相臨床試験中に大多数の患者に肝機能異常が認められたため中止された。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

オナプリストンは乳がんの治療に効果があることが分かっている。[ 8 ] [ 5 ] [ 9 ]

2016年現在、オナプリストンは再登場し、前立腺がんの治療薬として開発されており、現在は第II相臨床試験が行われている。[ 10 ]また、子宮内膜がん、乳がん、卵巣がん、子宮がんの治療薬としても開発中であったが、前立腺がんに焦点を当てるため、これらの適応症での開発は中止された。[ 10 ]

化学

合成

化学合成については次のように説明されている: [ 11 ] [ 12 ] DOF: [ 13 ]光変換特許: [ 14 ]

より現代的な中国の研究は、ジエンジオン出発物質から始まります: [ 15 ] [ 16 ]前駆体の名前はエチレンデルテノン[5571-36-8]という慣用名で呼ばれています。

PC10992393 ( 1 ) と4-(n,n-ジメチル)アニリンマグネシウム臭化物 [7353-91-5] ( 2 )との共役付加反応で ( 3 ) が得られる。17C アルコール基をケトンに酸化すると [93748-54-0] ( 4 ) が得られる。水銀灯で16分間照射するとメチル基がベータ配置からアルファ配置に反転し、PC13371204 ( 5 ) が得られる。ブチルリチウム存在下でテトラヒドロ-2-(2-プロピニルオキシ)-2H-ピラン [6089-04-9] ( 6 ) によるアルキニル化で ( 7 ) が得られる。その後、接触水素化によりアルキン基を飽和させたが、2つのオレフィンはそのまま残った。環状ケタール保護基を酸で除去することでオナプリストン（ 8 ）の合成が完了した。

参照

参考文献

  1. ^ Lange CA, Sartorius CA, Abdel-Hafiz H, Spillman MA, Horwitz KB, Jacobsen BM (2008). 「プロゲステロン受容体の作用：乳がんモデルにおける研究の臨床的知見への翻訳」. Advances in Experimental Medicine and Biology . Vol. 630. Springer. pp.  94– 111. doi : 10.1007/978-0-387-78818-0_7 . ISBN 978-0-387-78817-3. PMID  18637487 .Onapristone、102ページ、 Googleブックス
  2. ^ Elks J, Ganellin CR (1990). 「O」.薬物辞典. Springer. pp.  892– 927. doi : 10.1007/978-1-4757-2085-3_15 . ISBN 978-1-4757-2087-7。Onapristone、p. 903、 Googleブックス
  3. ^ Morton IK, Hall JM (1999). 「O」.薬理学的薬剤の簡潔辞典. Springer. pp.  206– 213. doi : 10.1007/978-94-011-4439-1_14 . ISBN 978-94-010-5907-7。Onapristone、p. 207、 Googleブックス
  4. ^ a b Pavlik EJ, Nelson K, Srinivasan S, Depriest PD, Kenady DE (1997). 「ヒト乳がんにおける抗エストロゲン抵抗性」.エストロゲン、プロゲスチン、およびそれらの拮抗薬. 健康と疾患におけるホルモン. Birkhäuser. pp.  115– 160. doi : 10.1007/978-1-4612-4096-9_5 . ISBN 978-1-4612-8650-9。Onapristone、134ページ、 Googleブックス
  5. ^ a b Robertson JF, Willsher PC, Winterbottom L, Blamey RW, Thorpe S (1999年2月). 「プロゲステロン受容体拮抗薬オナプリストンの原発性乳がんの第一選択治療としての使用」. European Journal of Cancer . 35 (2): 214– 218. doi : 10.1016/S0959-8049(98)00388-8 . PMID 10448262 . 
  6. ^ Katkam RR, Gopalkrishnan K, Chwalisz K, Schillinger E, Puri CP (1995年9月). 「オナプリストン（ZK 98.299）：子宮内膜避妊における抗プロゲスチンの可能性」. American Journal of Gynecology . 173 (3 Pt 1): 779– 787. doi : 10.1016/0002-9378(95)90341-0 . PMID 7573244 . 
  7. ^ Howell SJ, Howell A (2010). 「内分泌療法」.乳腺疾患の管理. Springer. pp.  329– 352. doi : 10.1007/978-3-540-69743-5_18 . ISBN 978-3-540-69742-8。Onapristone、338ページ、 Googleブックス
  8. ^ Klijn JG, Setyono-Han B, Foekens JA (2000). 「乳がん治療におけるプロゲステロン拮抗薬およびプロゲステロン受容体モジュレーター」.ステロイド. 65 ( 10– 11): 825– 830. doi : 10.1016/S0039-128X(00) 00195-1 . PMID 11108894. S2CID 25524094 .  
  9. ^ Cottu PH, Bonneterre J, Varga A, Campone M, Leary A, Floquet A, et al. (2018). 「既治療の再発性または転移性プロゲステロン受容体発現癌の女性患者を対象とした、I型抗プロゲスチンであるオナプリストンの第I相試験」 . PLOS ONE . 13 (10) e0204973. Bibcode : 2018PLoSO..1304973C . doi : 10.1371/journal.pone.0204973 . PMC 6179222. PMID 30304013 .  
  10. ^ a b「オナプリストン - コンテクスト・セラピューティクス」Adis Insight . Springer Nature Switzerland AG.
  11. ^ EP特許0129499、Neef G、Sauer G、Wiechert R、Beier S、Elger W、Henderson D、Rohde R、「13-α-アルキルゴナン、それらの調製およびそれらを含む医薬組成物」、1987年12月9日発行、Schering AGに譲渡 
  12. ^ Neef G, Beier S, Elger W, Henderson D, Wiechert R (1984年10月). 「抗プロゲステロン作用および抗グルココルチコイド作用を持つ新規ステロイド」.ステロイド. 44 (4): 349– 372. doi : 10.1016/S0039-128X(84)80027-6 . PMID 6152725 . 
  13. ^ペント、J.、カスタニェール、J. (1995)。「オナプリストン<Rec INN>」。未来の薬。20 (8): 784.土井: 10.1358/dof.1995.020.08.309001。ISSN 0377-8282。 
  14. ^ Ulf Tilstam他 WO2017053793 (Context Biopharma Inc.)
  15. ^プロゲステロン受容体拮抗薬ZK98299の合成[J.中国薬科大学誌、1992、(4):209-212.]
  16. ^プロゲステロン受容体拮抗薬ZK98299類似体の合成[J.中国薬科大学誌、1994、(3):131-134.]
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