CDKN1B

CDKN1B
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスCDKN1B、CDKN4、KIP1、MEN1B、MEN4、P27KIP1、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子1B、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子1B
外部IDオミム: 600778 ; MGI : 104565 ;ホモロジーン: 2999 ;ジーンカード: CDKN1B ; OMA : CDKN1B - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

1027

12576

アンサンブル

ENSG00000111276

ENSMUSG00000003031

ユニプロット

P46527

P46414

RefSeq (mRNA)

NM_004064

NM_009875

RefSeq（タンパク質）

NP_004055

NP_034005

場所（UCSC）12章: 12.69 – 12.72 Mb6番目の染色体: 134.9 – 134.9 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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サイクリン依存性キナーゼ阻害因子1B（p27 Kip1）は、ヒトではCDKN1B遺伝子によってコードされる酵素阻害剤である。[ 5 ]これは、サイクリン依存性キナーゼ（Cdk）阻害タンパク質のCip/Kipファミリーに属するタンパク質をコードしている。コードされているタンパク質は、サイクリンE - CDK2複合体またはサイクリンD - CDK4複合体に結合して活性化を阻害し、細胞周期の進行をG1期で制御する。その主な機能は細胞分裂周期を停止または遅延させることであるため、細胞周期阻害タンパク質と呼ばれることが多い。

関数

p27 Kip1遺伝子は、 p21 Cip1/Waf1遺伝子やp57 Kip2遺伝子を含む「Cip/Kip」ファミリーの他のメンバーと類似したDNA配列を持っています。この構造的類似性に加えて、「Cip/Kip」タンパク質は、複数の異なるクラスのサイクリンおよびCdk分子に結合できるという機能的特性を共有しています。例えば、p27 Kip1は、単独で、あるいはその触媒サブユニットであるCDK4と複合してサイクリンDに結合します。その際、p27 Kip1はCdk4の触媒活性を阻害し、Cdk4がその主要基質である網膜芽細胞腫（pRb ）タンパク質にリン酸残基を付加するのを阻害します。p27 Kip1タンパク質のレベルの上昇は、通常、細胞周期のG1期で細胞を停止させます。同様に、p27 Kip1はサイクリンE / Cdk2やサイクリンA / Cdk2などのサイクリンサブユニットと複合することで他のCdkタンパク質に結合することができる。[ 6 ]

規制

一般的に、細胞分裂を促進する細胞外増殖因子は、p27 Kip1の転写および翻訳を減少させます。また、CDk4,6/サイクリンDの合成増加はp27をこの複合体に結合させ、CDk2/サイクリンE複合体への結合を阻害します。さらに、活性CDK2/サイクリンE複合体はp27をリン酸化してp27をユビキチン化します。[ 7 ]この遺伝子の変異は細胞周期の制御を失わせ、制御不能な細胞増殖を引き起こす可能性があります。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]転移性イヌ乳癌ではp27発現の喪失が観察されています。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]この腫瘍型では、TGF-βシグナル伝達の低下がp27発現の喪失を引き起こすことが示唆されています。[ 14 ]

P27 mRNAの5' UTRには構造化されたシス調節要素が見つかっており、細胞周期の進行に応じて翻訳を制御していると考えられています。[ 15 ]

P27の調節は2つの異なるメカニズムによって行われます。1つ目は、転写、翻訳、タンパク質分解のそれぞれの速度によって濃度が変化するメカニズムです。また、P27は細胞内局在を変化させることによっても調節されます[ 16 ]。どちらのメカニズムもp27のレベルを低下させ、Cdk1とCdk2の活性化を可能にし、細胞が細胞周期を開始できるようにします。

転写

CDKN1B遺伝子の転写はフォークヘッドボックスクラスOファミリー（FoxO）タンパク質によって活性化され、下流でp27の核局在を促進し、p27の分解を助けるCOP9サブユニット5（COPS5）のレベルを低下させる働きもある。[ 17 ] p27の転写は、サイトカイン、前骨髄球性白血病タンパク質、核Aktシグナル伝達に反応してFoxOによって活性化される。[ 17 ] p27の転写は、膵島細胞において別の腫瘍抑制遺伝子MEN1とも関連付けられており、そこでCDKN1Bの発現を促進する。[ 17 ]

翻訳

CDKN1Bの翻訳は静止期とG1初期に最大に達する。[ 17 ]翻訳はポリピリミジン鎖結合タンパク質（PTB）、ELAVL1、ELAVL4、およびマイクロRNAによって制御される。[ 17 ] PTBはCDKN1b IRESに結合して翻訳を増加させ、PTBレベルが減少するとG1期が短縮する。[ 17 ] ELAVL1とELAVL4もCDKN1B IRESに結合するが、翻訳を減少させるために結合するため、どちらかが枯渇するとG1停止につながる。[ 17 ]

タンパク質分解

p27 タンパク質の分解は、細胞が静止期を終えて G1 期に入るときに起こる。[ 17 ]細胞が G1 期を経て S 期に入ると、タンパク質レベルは急速に低下し続ける。p27 タンパク質分解の最もよく理解されているメカニズムの 1 つは、SCF SKP2キナーゼ関連タンパク質 1 (Skp1) および 2 (Skp2) による p27 のポリユビキチン化である。[ 17 ] SKP1 および Skp2 は、サイクリン E またはサイクリン A-CDK2 のいずれかを活性化して、スレオニン 187 (Thr187) でリン酸化された後の p27 を分解する。Skp2 は主に、S 期を通じて続く p27 レベルの分解に関与している。[ 18 ]ただし、p27 レベルが最初に減少し始める G1 初期に Skp2 が発現することはまれである。 G1初期には、p27のタンパク質分解はKIP1ユビキチン化促進複合体（KPC）によって制御され、これはCDK阻害ドメインに結合する。[ 19 ] P27はまた、残基74、88、および89に3つのCdk阻害チロシンを有する。[ 17 ]これらのうち、Tyr74はp27型阻害剤に特異的であるため、特に興味深い。[ 17 ]

核輸出

転写、翻訳、タンパク質分解による制御に加え、p27を細胞質へ輸送することでp27レベルを変化させることもできる。これはp27のSer(10)がリン酸化されると起こり、核外輸送キャリアタンパク質であるCRM1がp27に結合して核から除去する。[ 20 ] p27が核から排除されると、細胞の成長を阻害することはできなくなる。細胞質内では完全に分解されるか、あるいは残留する可能性がある。[ 16 ]この段階は細胞が静止期を脱する非常に早い段階で起こるため、Skp2によるp27の分解とは無関係である。[ 20 ]

マイクロRNAの調節

p27レベルは翻訳レベルで調節可能であることから、p27はmiRNAによって制御されている可能性が示唆されている。最近の研究では、miR-221とmiR-222の両方がp27レベルを制御していることが示唆されているが、その経路は十分に解明されていない。[ 16 ]

がんにおける役割

増殖

p27は細胞周期の調節因子として機能するため、腫瘍抑制因子であると考えられている。[ 17 ]癌では、合成障害、分解促進、または誤った局在によって不活性化されることが多い。[ 17 ] p27の不活性化は一般に、転写後に受容体チロシンキナーゼ（RTK）、ホスファチリジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）、SRC、またはRasマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）などのさまざまな経路の発癌性活性化によって達成される。[ 17 ]これらはp27タンパク質のタンパク質分解を促進するように作用し、癌細胞の急速な分裂と制御されない増殖を可能にする。[ 17 ] p27はSrcによってチロシン74または88でリン酸化されると、サイクリンE-cdk2の阻害を停止する。[ 21 ] Srcはp27の半減期を短縮することも示されており、これはp27がより速く分解されることを意味する。[ 21 ]多くの上皮癌は、p27のタンパク質分解とRas駆動型タンパク質分解に役割を果たすEGFRを過剰発現することが知られている。[ 17 ]非上皮癌は、p27を不活性化するために異なる経路を使用する。[ 17 ]多くの癌細胞は、p27のタンパク質分解に積極的な役割を果たすことが知られているSkp2も上方制御する。[ 18 ]その結果、Skp2はp27レベルと反比例関係にあり、多くの悪性腫瘍の腫瘍グレードと直接相関している。[ 18 ]

転移

癌細胞では、p27は転移を促進するために細胞質に誤って局在することもあります。p27が運動能に作用するメカニズムは癌によって異なります。肝細胞癌細胞では、p27はアクチン繊維と共局在し、GTPase Racに作用して細胞遊走を誘導します。[ 22 ]乳癌では、細胞質p27はRHOA活性を低下させ、細胞の運動能を高めました。[ 23 ]

p27のこの役割は、癌細胞がp27を完全に不活性化または削除することはめったにない理由を示している可能性があります。p27をある程度保持することにより、腫瘍形成中に細胞質に輸出され、転移を助けるように操作できます。転移性黒色腫の70％は細胞質p27を示すのに対し、良性黒色腫ではp27は核に局在したままでした。[ 24 ] p27はMAP2K、Ras、およびAkt経路によって細胞質に誤って配置されますが、そのメカニズムは完全には解明されていません。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]さらに、RSK1によるT198でのp27のリン酸化は、p27を細胞質に誤って局在させ、RhoA経路を阻害することが示されている。[ 28 ] RhoAの阻害はストレスファイバーと接着斑の両方を減少させるため、細胞運動性が増加します。[ 29 ] P27はP13K経路の発癌性活性化によって細胞質に輸出されることもある。[ 29 ] このように、癌細胞におけるp27の細胞質への誤った局在は、癌細胞の無制限な増殖を可能にし、運動性の増加をもたらす。

これらの結果とは対照的に、p27は肉腫細胞の移動を阻害することも示されている。[ 30 ]これらの細胞では、p27はスタスミンに結合し、スタスミンがチューブリンに結合するのを阻害し、その結果、微小管の重合が増加し、細胞運動性が低下した。[ 30 ]

マイクロRNAの調節

神経膠芽腫細胞株、3つの前立腺癌細胞株、および乳癌細胞株を含む様々な細胞株を用いた研究により、 miR-221およびmiR-22の発現を抑制するとp27依存性のG1期増殖停止が誘導されることが示された[ 16 ]。その後、p27をノックダウンすると細胞増殖が再開し、miRNA制御性p27が重要な役割を担っていることが示唆された[ 16 ] 。患者を対象とした研究では、miR-221およびmiR-22とp27タンパク質レベルの間に逆相関が認められた。さらに、近傍の健常組織ではp27タンパク質の発現が高かったのに対し、miR-221およびmiR-22の濃度は低かった[ 16 ] 。

特定のがんにおける調節

ほとんどの癌において、核内p27レベルの低下は、腫瘍サイズの増大、腫瘍悪性度の増加、転移傾向の上昇と相関しています。しかし、p27レベルを制御するメカニズムは癌によって異なります。

胸

乳がんでは、Srcの活性化はp27の低レベルと相関することが示されている[ 21 ]。エストロゲン受容体陰性およびプロゲステロン受容体陰性の乳がんは、p27の低レベルを示す可能性が高く、腫瘍の悪性度が高い傾向があった。[ 21 ]同様に、BRCA1/2変異を有する乳がん患者はp27の低レベルを示す可能性が高かった。[ 31 ]

前立腺

CDKN1B遺伝子の変異は、ヒトにおける遺伝性前立腺癌のリスク増加と関連している。[ 32 ]

多発性内分泌腫瘍症

CDKN1B遺伝子の変異は、原発性副甲状腺機能亢進症および下垂体腺腫の発症家系において報告されており、MEN4（多発性内分泌腫瘍症4型）と分類されています。MENが疑われる患者で、より一般的なMEN1/RET変異の過去の検査が陰性であった場合、CDKN1B変異の検査が推奨されています。[ 33 ]

臨床的意義

予後価値

いくつかの研究では、p27レベルの低下は患者の予後不良を示すことが実証されています。[ 17 ]しかし、癌においてp27が果たす二重の対照的な役割（増殖抑制因子として、および転移のメカニズムとして）のため、p27レベルが低いことは、癌が悪性ではなく良性のままであることを示している可能性があります。[ 17 ] 卵巣癌では、p27陰性腫瘍は23か月で進行したのに対し、p27陽性腫瘍は85か月かかったため、予後マーカーとして使用できます。[ 34 ]同様の研究で、乳癌においてp27レベルが低いことが予後不良との相関関係にあります。[ 35 ] p27を欠く大腸癌ではp27特異的タンパク質分解が増加し、生存期間の中央値は、p27レベルが高いまたは正常な患者の151か月と比較してわずか69か月であることが示されています。[ 36 ]著者らは、臨床医が患者固有のp27レベルを使用して、誰が補助療法から利益を得るかを判断することができると提案した。[ 36 ]同様の相関関係は、非小細胞肺癌患者、[ 37 ]結腸癌患者、[ 37 ]前立腺癌患者でも観察された。[ 38 ]

これまでの研究では、p27の予後価値は遡及的に評価されているのみで、標準化されたスコアリングシステムは確立されていません。[ 17 ]しかし、p27レベルが低い急速に成長する腫瘍を標的とする特定の化学毒素に対する患者の反応を判断するために、臨床医は患者のp27レベルを評価すべきであると提案されています。[ 17 ]または対照的に、患者の癌でp27レベルが高いことが判明した場合、転移のリスクが高く、医師は治療計画について情報に基づいた決定を下すことができます。[ 17 ] p27レベルは転写後に制御されるため、プロテオーム調査を使用して患者の個々のレベルを確立および監視することができ、将来的には個別化医療に役立ちます。

以下の癌はp27発現と予後に逆相関があることが実証されている：口腔咽頭喉頭癌、食道癌、胃癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病。[ 18 ]

治療反応との相関

P27は、臨床医が患者に適切な治療法をより適切に選択する上でも役立つ可能性があります。例えば、プラチナ製剤をベースとした化学療法を受けた非小細胞肺がん患者では、p27レベルが低いと生存率が低下しました。[ 39 ] 同様に、乳がん患者における術後化学療法の成績不良とp27レベルの低下が相関していました。[ 40 ]

治療標的としての価値

P27は、そのレベルが患者の予後と高い相関関係にあることから、癌治療の潜在的な標的として研究されてきました。[ 41 ]これは、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、膀胱癌など、幅広い癌に当てはまります。[ 41 ]

治療におけるマイクロRNAの利用

miRNAがp27の調節に役割を果たしていることから、miR221と222の活性を阻害し、p27細胞の増殖阻害を可能にするアンタゴmiRが治療用癌薬として作用するかどうかを調べる研究が進行中である。[ 16 ]

再生における役割

CDKN1Bのノックダウンは、マウスの蝸牛有毛細胞の再生を刺激する。CDKN1Bは細胞が細胞周期に入るのを妨げるので、タンパク質の阻害は再進入とそれに続く分裂を引き起こす可能性がある。蝸牛有毛細胞の再生が通常は起こらない哺乳動物では、この阻害は、そうでなければ増殖できない損傷した細胞の再生を助ける可能性がある。実際、成体マウスでCDKN1B遺伝子を破壊すると、コルチ器の有毛細胞が増殖するのに対し、コントロールマウスでは増殖しない。CDKN1Bの発現がないと、有毛細胞が自然な細胞周期停止から解放されると思われる。[ 42 ] [ 43 ]ヒトの蝸牛における有毛細胞の死は難聴の主な原因であるため、CDKN1Bタンパク質は難聴の臨床治療において重要な要素となる可能性がある。

相互作用

CDKN1B は以下と相互作用することが示されています:

アポトーシスに関与するシグナル伝達経路の概要。

参照

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