有機化学において、ホスホネートまたはホスホン酸は、 C−PO(OR) 2基を含む有機リン化合物です。ここで、Rは有機基（アルキル基、アリール基）です。Rが水素原子の場合、化合物はジアルキルホスファイトであり、これは異なる官能基です。ホスホン酸は、通常塩として扱われ、一般的に揮発性のない固体で、有機溶媒には溶けにくいですが、水や一般的なアルコールには溶けます。
商業的に重要な化合物の多くはホスホネートであり、グリホサート（除草剤ラウンドアップの有効分子）や広く使用されている植物成長調整剤であるエテホンなどがあります。ビスホスホネートは骨粗鬆症の治療薬としてよく知られています。[1]
生化学および医薬品化学において、ホスホネート基は、抗HIV療法の基礎の一つである抗ウイルスヌクレオチド類似体であるテノホビルのように、リン酸の安定した生物学的同配位体として使用されています。また、ホスホネート誘導体は「核医学のための有望なリガンド」であるという兆候があります。[ 2]
基本的な性質
ホスホネートは四面体リン中心を特徴としています。構造的には亜リン酸と密接に関連しており（多くの場合、亜リン酸から製造されます）、[3]
ホスホン酸塩は、二塩基酸であるホスホン酸の脱プロトン化によって生成されます。
- RPO(OH) 2 + NaOH → H2O + RPO(OH)(ONa) (ホスホン酸ナトリウム)
- RPO(OH)(ONa) + NaOH → H2O + RPO(ONa) 2 (ホスホン酸二ナトリウム)
ホスホン酸エステルは、ホスホン酸とアルコールの縮合によって生成します。
合成
ホスホン酸とその塩の調製にはいくつかの方法があります。
ホスホン酸から
ほとんどのプロセスは、亜リン酸（別名ホスホン酸、H₃ PO ₃ ）から始まり、その反応性の高いP−H結合を利用します。[1] [3]
ホスホン酸は、カバクニク・フィールズ反応またはプドヴィク反応によってアルキル化され、キレート剤として有用なアミノホスホネートを与えます。一例として、ニトリロトリス(メチレンホスホン酸)の工業的製造が挙げられます。
- NH 3 + 3 H 3 PO 3 + 3 CH 2 O → N(CH 2 PO 3 H 2 ) 3 + 3 H 2 O
ホスホン酸は、アクリル酸誘導体でアルキル化されて、カルボキシル官能基を持つホスホン酸を得ることもできます。この反応はマイケル付加の変種です。
- CH 2 =CHCO 2 R + 3 H 3 PO 3 → (HO) 2 P(O)CH 2 CH 2 CO 2 R
平尾カップリングでは、ジアルキルホスファイト（ホスホン酸のジエステルとも言える：(O=PH(OR) ₂ )）がパラジウム触媒下でハロゲン化アリールとカップリング反応を起こし、ホスホン酸エステルを形成します。
ミカエリス・アルブゾフ反応
ホスホン酸エステルは、ミカエリス・アルブゾフ反応を用いて調製されます。例えば、ヨウ化メチルはトリメチルホスファイトをホスホン酸エステルであるジメチルメチルホスホン酸に変換する触媒作用を及ぼします。
- P(OMe) ₂ → MePO(OMe) ₂
これらのエステルは加水分解されて酸（Me = メチル）になります。
- MePO(OMe) ₂ + H₂O → MePO(OH) ₂ + 2 MeOH
ミカエリス・ベッカー反応では、まず水素ホスホン酸ジエステルが脱プロトン化され、得られたアニオンがアルキル化されます。
三塩化リンから
ビニルホスホン酸は、PCl3とアセトアルデヒドの反応によって製造できます。
- PCl3 + CH3CHO → CH3CH ( O- ) PCl +
3
この付加物は酢酸と反応します。
- CH3CH ( O- ) PCl+
3+ 2 CH 3 CO 2 H → CH 3 CH(Cl)PO(OH) 2 + 2 CH 3 COCl
この塩化物は脱塩化水素反応を起こし、目的物を生成します。
- CH 3 CH(Cl)PO(OH) 2 → CH 2 =CHPO(OH) 2 + HCl
キニア・ペレン反応では、三塩化アルミニウムの存在下で三塩化リンをアルキル化することにより、アルキルホスホニルジクロリドおよびエステルが生成されます。アルキルトリクロロホスホニウム塩は中間体です。[1]
- PCl 3 + RCl + AlCl 3 → RPCl+
3+ AlCl−
4
RPCl+
3生成物は水で分解され、アルキルホスホン酸ジクロリドRP(=O)Cl 2を生成します。
反応
加水分解
ホスホン酸エステルは、一般に酸性および塩基性条件下で加水分解を受けます。PC結合の切断はより困難ですが、強力な条件下で達成できます。
- O=PC(OR) 2 + 2 H 2 O → O=PC(OH) 2 + 2 ROH
ホーナー・ワズワース・エモンズ反応
ホーナー・ワズワース・エモンズ反応では、ジアルキルホスホネートが脱プロトン化されて安定化カルバニオンとなり、これがアルデヒドと反応してジアルキルリン酸基を脱離し、E-アルケンを生成します。[4]
構造サブクラス
ビスホスホネート
2つのジェミナルホスホネート基を含む化合物はビスホスホネートとして知られています。これらは1897年にフォン・バイヤーとホフマンによって初めて合成され、現在では骨粗鬆症などの疾患の治療に使用される重要な薬剤群の基礎となっています。例としては、亜リン酸と無水酢酸から製造されるHEDP （エチドロン酸またはジドロネル）が挙げられます。[1]
- 2H3PO3 +(CH3CO ) 2O → CH3C ( OH ) ( PO3H2 ) 2 + CH3CO2H
チオ
チオホスホネート基は、硫黄原子を酸素原子に置換することでホスホネートに関連する官能基です。多くの殺虫剤や神経ガスの反応性成分です。置換チオホスホネートには、O基またはS基を介して結合し、それぞれチオン型とチオール型の2つの主要な構造異性体があります。これは、チオカルボン酸や有機チオリン酸塩などの関連する官能基と共有する特性です。
ホスホンアミデート
ホスホンアミデートは、窒素原子を酸素原子に置換することでホスホネートに関連しています。まれにしか見られない官能基です。神経ガスであるタブンがその一例です。
自然界での発生
ホスホン酸は、生物細胞におけるリン酸摂取の3つの供給源の1つです。[要出典]他の2つは、無機リン酸と有機リン酸です。
天然に存在するホスホネートである2-アミノエチルホスホン酸は、1959年に植物および多くの動物において初めて同定され、膜に局在しています。ホスホネートは、原核生物から真正細菌、キノコ、軟体動物、昆虫など、様々な生物に広く存在しています。ニューマンとテイト（1980）によって天然土壌中に初めて報告されました。天然ホスホネートの生物学的役割は未だ十分に解明されていません。ビスホスホネートやポリホスホネートは、天然には見つかっていません。
抗生物質特性を持つ天然ホスホネート物質が数多く同定されています。[5]天然ホスホネート系抗生物質には、非合併性尿路感染症の治療薬としてFDAによって承認されているホスホマイシンのほか、ホスミドマイシン（イソプレニル合成酵素阻害剤）、SF-2312（解糖酵素エノラーゼ阻害剤）[6]、アラホプシンなどの作用機序が不明な物質など、前臨床的に調査された物質が含まれます。ホスホネートは細胞透過性が非常に低いですが、多くの細菌種がグリセロール-3-リン酸およびグルコース-6-リン酸のインポーターを発現しており、これらはホスホネート系抗生物質によってハイジャックされるため、天然ホスホネート系抗生物質は多くの微生物に対して有効です。ホスホマイシン耐性細菌株は、これらのトランスポーターを不活性化する変異を頻繁に持っていますが、そのような変異は、適応度コストがかかるため、抗生物質がない状態では維持されません。
用途
1998年のホスホネートの消費量は世界全体で56,000トンで、米国では40,000トン、ヨーロッパでは15,000トン、日本では800トン未満でした。ホスホネートの需要は年間3%で着実に増加しています。
金属キレート剤
1949年のゲロルド・シュワルツェンバッハの研究以来、ホスホン酸は効果的なキレート剤として知られています。分子にアミン基を導入して-NH2 -C-PO(OH) 2を得ることで、ホスホネートの金属結合能力が向上します。このような化合物の例としては、NTMP、EDTMP、DTPMPなどがあります。これらのホスホネートは、 EDTAなどのよく知られたアミノポリカルボキシレートの構造類似体です。金属錯体の安定性は、ホスホン酸基の数が増えるにつれて高まります。ホスホネートは水溶性が高いのに対し、ホスホン酸は水溶性がほとんどありません
ホスホン酸塩は効果的なキレート剤です。二価および三価の金属イオンと強固に結合し、軟水化に有用です。これにより、不溶性の沈殿物（スケール）の形成を防ぎます。これらの配位子の結合は、金属イオンの触媒特性も抑制します。また、過酷な条件下でも安定です。これらの理由から、ホスホン酸塩は、冷却水、淡水化システム、油田においてスケール形成を抑制するために重要な産業用途となっています。ホスホン酸塩は、逆浸透システムでもスケール防止剤として日常的に使用されています。冷却水システムにおけるホスホン酸塩は、鉄鋼の腐食抑制にも役立ちます。パルプ・製紙産業や繊維産業では、過酸化物を不活性化する可能性のある金属をキレート化することで、「過酸化物系漂白剤安定剤」として機能します。洗剤では、キレート剤、スケール防止剤、漂白剤安定剤の組み合わせとして使用されます。ホスホン酸塩は、骨形成やカルシウム代謝に関連する疾患の治療にも医療分野でますます利用されています。さらに、骨がんの治療において放射性核種のキャリアとしても機能します（サマリウム-153-エチレンジアミンテトラメチレンホスホネートを参照）。
コンクリート混和剤
ホスホネートはコンクリート遅延剤としても使用されます。[7] [8]セメントの凝結時間を遅らせることで、コンクリートの打設時間を長くしたり、セメントの水和熱をより長い時間拡散させて高温によるひび割れを回避したりすることができます。また、分散性に優れているため、新しい種類の高性能減水剤の可能性として研究されています。しかし、現在、ホスホネートは高性能減水剤として市販されていません。高性能減水剤は、コンクリートの流動性と作業性を向上させるため、または水セメント比（w/c）を下げるために設計されたコンクリート混和剤です。コンクリートの水分量を減らすことで、多孔性が低下し、機械的特性（圧縮強度と引張強度）と耐久性（水、ガス、溶質の輸送特性の低下）が向上します。[9]
プロテオミクスの弾頭
ホスホン酸エステル、特にジアリールホスホン酸エステルは、プロテオミクス解析における「弾頭」または反応部位として使用されることも報告されています。[10]
医学
医学において、ホスホン酸エステルおよびビスホスホン酸エステルは、リン酸および二リン酸を基質として利用する酵素の阻害剤として一般的に使用されています。特に注目すべきは、これらの酵素にはコレステロール生合成の中間体を生成する酵素が含まれます。[11]
テノホビル、シドホビル、アデホビルなどのホスホネートヌクレオチド類似体は、 HIV、B型肝炎など の治療に様々なプロドラッグ形態で使用されている重要な抗ウイルス薬です。
ニッチな用途
ホスホネートは、有機ケイ酸塩と組み合わせて、真菌様真核生物Phytophthora ramorumによって引き起こされる「オークの突然死」の治療にも使用されます。
毒性学
水中に生息する生物に対するホスホネートの毒性は低いです。魚類に対する48時間LC50値は0.1～1.1 mMと報告されています。また、魚類に対する生物濃縮係数は非常に低いです。
生分解
自然界では、細菌がホスホネートの分解において重要な役割を果たしている。[12]環境中に天然ホスホネートが存在するため、細菌はホスホネートを栄養源として代謝する能力を進化させてきた。一部の細菌は、ホスホネートを成長のためのリン源として利用している。アミノホスホネートは、一部の細菌によって唯一の窒素源としても利用される産業界で使用されているポリホスホネートは、2-アミノエチルホスホン酸などの天然ホスホネートとは大きく異なります。なぜなら、それらははるかに大きく、高い負電荷を帯びており、金属と錯体を形成するからです。都市下水処理場からの汚泥をHEDPとNTMPで使用した生分解テストでは、分解の兆候は見られませんでした。標準的な生分解テストでHEDP、NTMP、EDTMP、DTPMPを調査しても、生分解は確認されませんでした。ただし、一部のテストでは、汚泥とホスホネートの比率が高いため、DOCの損失として観察された試験物質が溶液から除去されたことが観察されたことが注目されました。この要因は、生分解ではなく吸着によるものでした。ただし、土壌、湖、廃水、活性汚泥、堆肥から、リン制限条件下でアミノポリホスホネートとHEDPを分解できる細菌株が分離されています。
「水処理中のホスホン酸エステルの生分解は観察されませんが、 Fe(III)錯体の光分解は急速です。アミノポリホスホン酸エステルは、Mn(II)および酸素の存在下で急速に酸化され、廃水中で検出されている安定した分解生成物が形成されます。環境中のホスホン酸エステルに関する情報不足は、天然水中の微量濃度でのホスホン酸エステルの定量分析上の問題に関連しています。ホスホン酸エステルは天然水中では主にCaおよびMg錯体として存在するため、金属のスペシエーションや輸送に影響を与えません。」[13]ホスホン酸エステルは一部の表面と強く相互作用し、その結果、技術的および自然的システムで大幅に除去されます。
ホスホン酸化合物
- テノホビルアラフェナミド： HIV治療に不可欠なヌクレオチド類似体テノホビルのプロドラッグ。
- AMPA：アミノメチルホスホン酸、グリホサートの分解生成物
- ビニルホスホン酸：モノマー
- ジメチルメチルホスホン酸（DMMP）、最も単純なホスホン酸ジエステルの1つ
- エチドロン酸（HEDP）：1-ヒドロキシエチリデン-1,1-ジホスホン酸、洗剤、水処理、化粧品、医薬品に使用
- ATMP：アミノトリス（メチレンホスホン酸）、キレート剤
- EDTMP：エチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）、キレート剤
- TDTMP：テトラメチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）、キレート剤
- HDTMP：ヘキサメチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）、キレート剤
- DTPMP：ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）、キレート剤
- PBTC：ホスホノブタントリカルボン酸
- PMIDA：N-(ホスホノメチル)イミノジ酢酸
- CEPA：2-カルボキシエチルホスホン酸
- HPAA：2-ヒドロキシホスホノカルボン酸
- AMP：アミノトリス（メチレンホスホン酸）
- BPMG：N , N-ビス（ホスホノメチル）グリシン
- グリホサート：一般的な農業用除草剤
- ホスカルネット：ヘルペス治療薬
- ジンホテル：脳卒中治療薬
- SF2312 ：天然物ホスホネート系抗生物質、エノラーゼ阻害剤
- セルフォテル脳卒中治療薬として放棄された実験薬
関連
- リン化合
- ホスフィンオキシド– OPR⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻
- ホスフィン酸– OP(OR)R 2
- リン酸– OP(OR) 3
- 参考文献
- Phosphinate – OP(OR)R2
- Phosphate – OP(OR)3
References
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