パイオニア要因
転写因子

パイオニア因子は、凝縮したクロマチンに直接結合できる転写因子です。転写にプラスにもマイナスにも作用し、他の転写因子やヒストン修飾酵素のリクルートやDNAメチル化の制御に重要です。2002年に初めて発見されたパイオニア因子は、凝縮したクロマチン中のヌクレオソームDNA上の標的部位に結合し、肝形成中の遺伝子活性のコンピテンシーを付与する因子です。[1] パイオニア因子は、細胞分化の開始と細胞特異的遺伝子の活性化に関与しています。この特性は、ヒストンフォールドドメインを含む転写因子（フォークヘッドボックス（FOX）[2]およびNF-Y [3] ）や、DNA結合にジンクフィンガーを使用する他の転写因子（Groucho TLE、Gal4、およびGATA）に見られます。[2] [4]

真核細胞はゲノムを密集したクロマチンとヌクレオソームに凝縮する。この能力により、核内の空間は活発に転写される遺伝子のみに確保され、不要あるいは有害な遺伝子は転写から隠蔽される。これらの凝縮領域へのアクセスは、ヒストン修飾のバランスをとるクロマチンリモデリング、あるいはクロマチンを緩めるパイオニア因子を直接利用すること、あるいは他の因子をリクルートするための目印として利用することで行われる。パイオニア因子は転写装置の組み立てに必ずしも必要ではなく、他の因子に置き換えられた後に解離することもある。

能動的な再配置

パイオニア因子によって凝縮したクロマチンが開き、転写が開始されます。パイオニア因子は密集したクロマチンに結合し、ヌクレオソームの再編成を引き起こします。この新しい構造により、他の転写因子が結合して転写を開始するためのスペースが確保されます。

パイオニア因子は、ATP非依存的なプロセスで凝縮したクロマチンを直接開くことで、転写に積極的に影響を与えることもできる。[2] [3] これは、フォークヘッドボックス因子（リンカーH1ヒストンのDNA結合ドメインを模倣した翼状ヘリックスDNA結合ドメインを含む[5]）、およびNF-Y（NF-YBおよびNF-YCサブユニットにコアヒストンH2A/H2Bのヒストンフォールドドメインに類似したヒストンフォールドドメインを含む[6]）に共通の特徴である。

フォークヘッドボックス係数

ヒストンH1との類似性は、フォークヘッド因子がヌクレオソームに巻き付いたDNAの片側のみの主溝と相互作用することでクロマチンに結合できることを説明しています。[5] [7] フォークヘッドドメインは、リンカーヒストンとは異なり、配列特異性を付与するヘリックスも持っています。[5] [8] C末端は、リンカーヒストンよりもヌクレオソーム周辺の移動性が高く、ヌクレオソームを置換してヌクレオソームのランドスケープを効果的に再配置します。[7]このヌクレオソームの活発な再配置により、他の転写因子が利用可能なDNAに結合できるようになります。甲状腺細胞の分化において、FoxEは甲状腺ペルオキシダーゼプロモーター の凝縮したクロマチンに結合し、 NF1が結合できるように開きます。[9]

NF-Y

NF-Yは、 NF-YA、NF-YB、NF-YCサブユニットからなるヘテロ三量体複合体である。NF-Y/DNA複合体の主要な構造的特徴は、DNA結合ドメインを含むサブユニットNF-YAのマイナーグルーブ相互作用であり、これによりDNAは～80°の屈曲を誘導する。NF-YBとNF-YCは、非特異的なヒストンフォールドドメインとDNAの接触を介してDNAと相互作用する。[6] NF-YAの独特なDNA結合様式と、NF-YB/NF-YCのヌクレオソーム様の非特異的DNA結合特性は、隣接するヌクレオソームを外側へスライドさせるのに十分な空間的制約を課し、他の転写因子の近接認識部位へのアクセスを可能にする。[3]

受動的な要因

急速に転写を誘導するための細胞の「プライミング」の例。パイオニア因子であるFoxA1は最初の段階でエンハンサーに結合するが、転写を開始できない。次に、シグナルであるエストロゲンが存在すると、エストロゲン受容体は「ブックマーク」であるパイオニア因子を素早く見つけることができる。エストロゲン受容体が結合すると、転写が開始される。

パイオニア因子は受動的に機能し、細胞が凝縮したクロマチン内の特定の遺伝子に他の転写因子をリクルートするためのブックマークとして機能します。エンハンサーがすでにパイオニア転写因子に結合しているため、転写開始前複合体の組み立てに有利なスタートを切ることができるため、これは細胞を迅速に反応させるためのプライミングに重要です。 ホルモン応答は、エストロゲン受容体などのこのプライミング方法を使用して細胞内で急速に誘導されることがよくあります。[10] プライミングのもう1つの形態は、エンハンサーが活性化パイオニア因子と抑制パイオニア因子に同時に結合する場合です。このバランスは、因子の1つが解離すると崩れることがあります。肝細胞の分化では、活性化パイオニア因子FOXA1がリプレッサーgrg3をリクルートし、分化プロセスの後半でリプレッサーがダウンレギュレーションされるまで転写を防止します。[11]
直接的な役割では、パイオニア因子はエンハンサーに結合し、クロマチンを直接変更する活性化複合体をリクルートすることができます。クロマチンの変化は親和性を変化させ、パイオニア因子の親和性が低下し、より親和性の高い転写因子に置き換えられます。これは細胞が遺伝子を活性化させるメカニズムであり、グルココルチコイド受容体リクルート修飾因子が活性化エストロゲン受容体への結合部位を改変することで観察されており、「おとり商法」メカニズムと呼ばれています。[12]

エピジェネティック効果

パイオニア因子PU.1は、造血分化における細胞特異的な遺伝子制御に関与する。造血幹細胞において、PU.1は様々な系統特異的なエンハンサーに結合し、これらのエンハンサーをH3K4me1で標識するヒストン修飾酵素をリクルートする。これらの修飾されたヒストンは、細胞特異的な転写因子によって認識され、B細胞またはマクロファージの分化につながる遺伝子を活性化する。

パイオニア因子は、活性化または抑制ヒストン修飾酵素をリクルートし、特定のシステイン残基を保護することでCpGメチル化を制御することにより、エピジェネティック因子の調節を通じて転写に最も広範な影響を及ぼします。これは、細胞分化過程における転写のタイミングを制御することに影響を及ぼします。

ヒストン修飾

ヒストン修飾は、クロマチン密度を一時的に調整するメカニズムとして十分に研究されている。パイオニア因子は、特定のエンハンサーに結合し、ヒストン修飾酵素をその特定の遺伝子にフラグ付けすることで、このメカニズムに役割を果たすことができる。抑制性のパイオニア因子は、クロマチンをさらに締め付けるヒストンを修飾する因子をリクルートすることで転写を阻害することができる。これは、遺伝子発現を特定の細胞型に限定するために重要であり、細胞分化が開始したときにのみ除去されなければならない。FoxD3 は、 B細胞およびメラノサイト細胞の分化経路の両方の抑制因子として関連付けられており、結合した場所で抑制性のヒストン修飾を維持し、分化を開始するためにこれを克服する必要がある。[13] [14]パイオニア因子は、転写を活性化するヒストン修飾のリクルートにも関連する可能性がある。H3K4をモノメチル化およびジメチル化 で修飾する酵素は、転写の増加に関連しており、パイオニア因子に結合することが示されている。[10] B細胞の分化において、PU.1は特定のヒストンにシグナルを送り、造血幹細胞をB細胞系またはマクロファージ系に分化させるH3K4me1修飾を活性化するために必要である。[15] FoxA1結合は多能性幹細胞の神経分化中にHSK4me2を誘導する[16]とともにDNAメチル化の消失も誘導する。[17] SOX9はヒストン修飾酵素MLL3とMLL4をリクルートし、毛包癌および基底細胞癌の発生時にエンハンサーが開く前にH3K4me1を沈着させる。 [18]

DNAメチル化

パイオニア因子は、DNAメチル化の制御を介して転写と分化にも影響を与える可能性があります。CpGアイランドおよびシトシン残基に結合するパイオニア因子は、メチルトランスフェラーゼへのアクセスをブロックします。多くの真核細胞は、プロモーター内にCpGアイランドを持っていますが、メチル化によって変更されると、転写を制御する能力に悪影響を与える可能性があります。[19] この現象は、単一のシトシン残基が次の細胞分化までメチル化から保護されているCpGアイランドを持たないプロモーターにも見られます。一例として、FoxD3は、 Alb1エンハンサーのシトシン残基のメチル化を防ぎ、後に肝臓でFoxA1のプレースホルダーとして機能し、慢性リンパ性白血病の 遺伝子のCpGアイランドでも機能します。[21]メチル 化状態を安定して制御するために、他のほとんどの転写因子とは異なり、シトシン残基は有糸分裂中に覆われ、メチル化を防ぎます。研究によると、有糸分裂中に間期FoxA1結合部位の15％が結合していることが示されています。[22] シトシンメチル化の保護はすぐに解除できるため、シグナルが存在すると急速に誘導することができます。

その他の先駆者要因

よく研究されているパイオニア因子ファミリーの一つに、Groucho関連転写因子（Gro/TLE/Grg）があります。この因子は転写に悪影響を及ぼすことが多いです。これらのクロマチン結合ドメインは、最大3～4個のヌクレオソームにまたがります。これらの大きなドメインは、さらなるタンパク質相互作用のための足場となるだけでなく、Grg3に結合することが示されているFoxA1などの他のパイオニア因子のクロマチンを修飾します。[23] GATAファミリーやグルココルチコイド受容体など、ジンクフィンガーDNA結合ドメイン を持つ転写因子。[10] ジンクフィンガードメインはヌクレオソームにうまく結合せず、FOX因子によって置換される可能性があります。[22]

皮膚表皮では、SOXファミリー転写因子SOX9も毛包細胞の運命を制御する先駆因子として機能し、表皮幹細胞を毛包の運命に再プログラムすることができる。[24]

がんにおける役割

パイオニア因子が細胞外シグナルに反応して細胞の種類を分化させる能力は、ホルモン依存性癌の潜在的な構成要素として研究されてきた。エストロゲンやIGFIなどのホルモンは、パイオニア因子濃度を上昇させ、転写の変化を引き起こすことが示されている。[25] FoxA1、 PBX1、TLE、AP2ɣ、 GATA因子2 / 3 / 4 、PU.1 などの既知のパイオニア因子は、ホルモン依存性癌と関連付けられている。FoxA1は、エストロゲンおよびアンドロゲンを介した肝発癌に必須であり、別のパイオニア因子GATA3と同様に、ER +管腔乳癌を定義する遺伝子である。[10] [25] 特にFOXA1は、乳癌転移の90%および転移性前立腺癌の89%で発現している。[25] [26] 乳がん細胞株MCF-7では、エストロゲンの有無にかかわらず、FoxA1 がエストロゲン受容体結合部位の 50% に結合することがわかった。パイオニア因子の高発現は予後不良と関連しているが、乳がんでは FoxA1 がより良好な転帰と関連している。[25]
パイオニア因子とがんの相関関係は、将来的な治療標的の決定につながっている。MCF-7 乳がん細胞株のノックダウン研究では、パイオニア因子 FoxA1 および AP2ɣ を減少させると ER シグナル伝達が減少することが明らかになった。 [ 4] [25]細胞生存経路Rasおよび PPI3K/AKT/IKK を抑制するFoxO3および FoxM を含む他のフォークヘッドタンパク質ががんと関連付けられている。[27] FoxO3a またはその標的を活性化するパクリタキセル、イマチニブ、ドキソルビシン などの薬剤が使用されている。パイオニア活性を持つ関連因子を調節するための改変は、パイオニア因子をノックダウンすると健康な細胞の系統経路が変化して毒性効果をもたらす可能性があるため、初期段階では興味深いトピックです。[25]

参考文献

  1. ^ シリロ LA、リン FR、クエスタ I、フリードマン D、ジャーニク M、ザレット KS (2002 年 2 月)。 「初期発生転写因子 HNF3 (FoxA) および GATA-4 による圧縮されたクロマチンの開口」。分子細胞。9 (2): 279–89。土井: 10.1016/S1097-2765(02)00459-8。PMID  11864602。
  2. ^ abc Zaret, Kenneth S.; Carroll, Jason S. (2011-11-01). 「パイオニア転写因子：遺伝子発現能力の確立」. Genes & Development . 25 (21): 2227–2241 . doi :10.1101/gad.176826.111. ISSN  1549-5477. PMC 3219227. PMID 22056668  . 
  3. ^ abc Oldfield, Andrew J.; Yang, Pengyi; Conway, Amanda E.; Cinghu, Senthilkumar; Freudenberg, Johannes M.; Yellaboina, Sailu; Jothi, Raja (2014-09-04). 「ヒストンフォールドドメインタンパク質NF-Yは細胞型特異的なマスター転写因子のクロマチンアクセシビリティを促進する」. Molecular Cell . 55 (5): 708– 722. doi :10.1016/j.molcel.2014.07.005. ISSN  1097-4164. PMC 4157648. PMID 25132174  . 
  4. ^ ab Magnani L, Eeckhoute J, Lupien M (2011年11月). 「パイオニア因子：クロマチン環境における転写調節因子の誘導」. Trends in Genetics . 27 (11): 465–74 . doi :10.1016/j.tig.2011.07.002. PMID  21885149.
  5. ^ abc Clark KL, Halay ED, Lai E, Burley SK (1993年7月). 「HNF-3/フォークヘッドDNA認識モチーフの共結晶構造はヒストンH5に類似」. Nature . 364 (6436): 412–20 . Bibcode :1993Natur.364..412C. doi :10.1038/364412a0. PMID  8332212. S2CID  4363526.
  6. ^ ab ナルディーニ、マルコ;グネスッタ、ネリナ。ドナーティ、ジャコモ。ガッタ、ラファエラ。フォルニ、クラウディア。フォッサティ、アンドレア。フォンライン、クレメンス。モラス、ディノ。ロミエ、クリストフ (2013-01-17)。 「配列特異的転写因子 NF-Y はヒストン様 DNA 結合と H2B 様ユビキチン化を示します」(PDF)。セル。152 ( 1–2 ): 132–143 .土井: 10.1016/j.cell.2012.11.047。ISSN  1097-4172。PMID  23332751。S2CID 17899925  。
  7. ^ ab Zaret KS, Caravaca JM, Tulin A, Sekiya T (2010). 「核移動と有糸分裂染色体結合：先駆転写因子FoxAとリンカーヒストンH1の類似点」Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology . 75 : 219–26 . doi : 10.1101/sqb.2010.75.061 . PMID  21502411.
  8. ^ Sekiya T, Muthurajan UM, Luger K, Tulin AV, Zaret KS (2009年4月). 「先駆的転写因子FoxAの核内移動度を決定する主要な因子としてのヌクレオソーム結合親和性」. Genes & Development . 23 (7): 804–9 . doi :10.1101/gad.1775509. PMC 2666343. PMID 19339686  . 
  9. ^ Cuesta I, Zaret KS, Santisteban P (2007年10月). 「フォークヘッド因子FoxE1は甲状腺細胞の分化において甲状腺ペルオキシダーゼプロモーターに結合し、凝縮したクロマチン構造を変化させる」. Molecular and Cellular Biology . 27 (20): 7302–14 . doi :10.1128/MCB.00758-07. PMC 2168900. PMID 17709379  . 
  10. ^ abcd Zaret KS, Carroll JS (2011年11月). 「パイオニア転写因子：遺伝子発現能力の確立」. Genes & Development . 25 (21): 2227–41 . doi :10.1101/gad.176826.111. PMC 3219227. PMID 22056668  . 
  11. ^ Xu CR, Cole PA, Meyers DJ, Kormish J, Dent S, Zaret KS (2011年5月). 「肝臓と膵臓の運命選択におけるクロマチン「プレパターン」とヒストン修飾因子」. Science . 332 (6032): 963–6 . Bibcode :2011Sci...332..963X. doi :10.1126/science.1202845. PMC 3128430. PMID 21596989  . 
  12. ^ Voss TC, Schiltz RL, Sung MH, Yen PM, Stamatoyannopoulos JA , Biddie SC, Johnson TA, Miranda TB, John S, Hager GL (2011年8月). 「クロマチンリモデリング中の調​​節エレメントにおける動的な交換が、補助ローディング機構の基盤となっている」. Cell . 146 (4): 544–54 . doi :10.1016/j.cell.2011.07.006. PMC 3210475. PMID 21835447  . 
  13. ^ Liber D, Domaschenz R, Holmqvist PH, Mazzarella L, Georgiou A, Leleu M, Fisher AG, Labosky PA, Dillon N (2010年7月). 「ES細胞段階におけるSox2とFoxd3の結合を介したプレB細胞特異的エンハンサーのエピジェネティックプライミング」. Cell Stem Cell . 7 (1): 114–26 . doi : 10.1016/j.stem.2010.05.020 . PMID  20621055.
  14. ^ Katiyar P, Aplin AE (2011年5月). 「FOXD3はメラノーマ細胞における遊走特性とRnd3発現を制御する」. Molecular Cancer Research . 9 (5): 545–52 . doi :10.1158/1541-7786.MCR-10-0454. PMC 3096755. PMID 21478267  . 
  15. ^ Heinz S, Benner C, Spann N, Bertolino E, Lin YC, Laslo P, Cheng JX, Murre C, Singh H, Glass CK (2010年5月). 「系統決定転写因子の単純な組み合わせが、マクロファージとB細胞のアイデンティティに必要なシス制御エレメントをプライミングする」. Molecular Cell . 38 (4): 576–89 . doi :10.1016/j.molcel.2010.05.004. PMC 2898526. PMID  20513432 . 
  16. ^ セランドール AA、アヴナー S、ペルセヴォー F、デメイ F、ビゾー M、ルケッティ＝ミガーネ C、バロワ＝ユブラー F、ブラウン M、ルピアン M、メティヴィエ R、サルベール G、エクホーテ J (2011 年 4 月)。 「パイオニア因子FOXA1依存性エンハンサーの活性化に関与するエピジェネティックスイッチ」。ゲノム研究。21 (4): 555–65 .土井:10.1101/gr.111534.110。PMC 3065703。PMID  21233399。 
  17. ^ Taube JH, Allton K, Duncan SA, Shen L, Barton MC (2010年5月). 「Foxa1は転移因子における先駆的転写因子として機能し、胚性幹細胞の分化過程においてAfpを活性化する」. The Journal of Biological Chemistry . 285 (21): 16135–44 . doi : 10.1074/jbc.M109.088096 . PMC 2871482. PMID  20348100 . 
  18. ^ Yang, Yihao; Gomez, Nicholas; Infarinato, Nicole; Adam, Rene C.; Sribour, Megan; Baek, Inwha; Laurin, Mélanie; Fuchs, Elaine (2023-07-24). 「パイオニア因子SOX9はエピジェネティック因子と競合し、幹細胞の運命を切り替える」Nature Cell Biology . 25 (8): 1185– 1195. doi : 10.1038/s41556-023-01184-y . ISSN  1476-4679. PMC 10415178. PMID 37488435  . 
  19. ^ Smale ST (2010年10月). 「胚性幹細胞と分化における先駆因子」. Current Opinion in Genetics & Development . 20 (5): 519–26 . doi :10.1016/j.gde.2010.06.010. PMC 2943026. PMID 20638836  . 
  20. ^ Xu J, Watts JA, Pope SD, Gadue P, Kamps M, Plath K, Zaret KS, Smale ST (2009年12月). 「胚性幹細胞および人工多能性幹細胞における転写能と特定の転写因子による組織特異的エンハンサーのアクティブマーキング」. Genes & Development . 23 (24): 2824–38 . doi :10.1101/gad.1861209. PMC 2800090. PMID  20008934 . 
  21. ^ Chen SS, Raval A, Johnson AJ, Hertlein E, Liu TH, Jin VX, Sherman MH, Liu SJ, Dawson DW, Williams KE, Lanasa M, Liyanarachchi S, Lin TS, Marcucci G, Pekarsky Y, Davuluri R, Croce CM, Guttridge DC, Teitell MA, Byrd JC, Plass C (2009年8月). 「ヒト慢性リンパ性白血病マウスモデルにおける疾患進行過程におけるエピジェネティック変化」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 106 (32): 13433–8 . Bibcode :2009PNAS..10613433C. doi : 10.1073/pnas.0906455106 . PMC 2726368 . PMID  19666576 . 
  22. ^ ab Caravaca JM, Donahue G, Becker JS, He X, Vinson C, Zaret KS (2013年2月). 「FoxA1パイオニア因子の有糸分裂染色体への特異的および非特異的結合によるブックマーク」. Genes & Development . 27 (3): 251–60 . doi :10.1101/gad.206458.112. PMC 3576511. PMID 23355396  . 
  23. ^ Sekiya T, Zaret KS (2007年10月). 「Groucho/TLE/Grgタンパク質による抑制：ゲノム部位のリクルートメントはin vitroで凝縮したクロマチンを生成し、in vivoで活性化因子の結合を阻害する」. Molecular Cell . 28 (2): 291– 303. doi :10.1016/j.molcel.2007.10.002. PMC 2083644. PMID 17964267  . 
  24. ^ Yang, Yihao; Gomez, Nicholas; Infarinato, Nicole; Adam, Rene C.; Sribour, Megan; Baek, Inwha; Laurin, Mélanie; Fuchs, Elaine (2023-07-24). 「パイオニア因子SOX9はエピジェネティック因子と競合し、幹細胞の運命を切り替える」Nature Cell Biology . 25 (8): 1185– 1195. doi : 10.1038/s41556-023-01184-y . ISSN  1476-4679. PMC 10415178. PMID 37488435  . 
  25. ^ abcdef Jozwik KM, Carroll JS (2012年5月). 「ホルモン依存性がんの先駆因子」. Nature Reviews. Cancer . 12 (6): 381–5 . doi :10.1038/nrc3263. PMID  22555282. S2CID  25004425.
  26. ^ Ross-Innes CS, Stark R, Teschendorff AE, Holmes KA, Ali HR, Dunning MJ, Brown GD, Gojis O, Ellis IO, Green AR, Ali S, Chin SF, Palmieri C, Caldas C, Carroll JS (2012年1月). 「エストロゲン受容体への特異的結合は乳がんの臨床転帰と関連している」. Nature . 481 (7381): 389–93 . Bibcode :2012Natur.481..389R. doi :10.1038/nature10730. PMC 3272464. PMID  22217937 . 
  27. ^ Yang JY, Hung MC (2009年2月). 「臨床応用のための新たなフォーク：がんにおけるフォークヘッド転写因子の標的化」. Clinical Cancer Research . 15 (3): 752–7 . doi :10.1158/1078-0432.CCR-08-0124. PMC 2676228. PMID 19188143  . 
「https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Pioneer_factor&oldid=1278416330」より取得