ポリ(アミドアミン)

ポリ (アミドアミン)、またはPAMAM は、繰り返し分岐したアミドおよびアミン官能基のサブユニットから構成されるデンドリマーの一種です。PAMAM デンドリマーは、商品名 Starburst とも呼ばれ、1985 年の合成以来広く研究されており、[1]最も特性が明らかになっているデンドリマーファミリーであると同時に、最初に商品化されたデンドリマーでもあります。[2]他のデンドリマーと同様に、PAMAM は全体的に球状の形状をしており、樹木のような分岐からなる内部分子構造を特徴としており、外側に向かう各「層」または世代には、指数関数的に多くの分岐点が含まれています。この分岐構造により、PAMAM やその他のデンドリマーは従来のポリマーと区別されます。合成時に低多分散性と高度な構造制御が可能になり、総分子体積に比べて多数の表面部位が生じるからです。さらに、PAMAMデンドリマーは、おそらく表面アミンと内部アミド結合の組み合わせにより、他のデンドリマーファミリーよりも優れた生体適合性を示します。これらの結合モチーフは生来の生物化学を非常に彷彿とさせ、PAMAMデンドリマーに球状タンパク質に似た特性を与えます。[2] PAMAMデンドリマーの合成は比較的容易で低コストです（特にタンパク質や抗体などの同様のサイズの生物学的分子と比較して）、生体適合性、構造制御、機能化の可能性に加えて、PAMAMは医薬品開発、生化学、ナノテクノロジーへの応用の有望な候補となっています。[2] [3] [4]

合成

発散的合成

エチレンジアミンをコア開始剤として用いたPAMAMデンドリマーの分岐合成の一般的なスキーム。スキームは世代番号によって色分けされており、赤色のエチレンジアミンコアが開始剤コアとして機能し、オレンジ色は第0世代、オレンジ/緑色は第1世代である。示されているスキームは、現在、PAMAMの商業合成において最も広く採用されている手法である。[5]

発散合成とは、デンドリマーを層状に連続的に「成長」させる方法を指します。この成長は、最初の反応において活性部位として作用する官能基を含む「開始剤」分子を核として開始します。一連の反応が進むにつれて、利用可能な表面基の数は指数関数的に増加します。PAMAMデンドリマーを生成する核分子は様々ですが、最も基本的な開始剤はアンモニアとエチレンジアミンです。[6] PAMAMデンドリマーの外向き成長は、以下の2つの反応を交互に行うことで達成されます。

  1. アミノ末端基表面をメチルアクリレートにマイケル付加し、エステル末端基外層を形成し、
  2. エチレンジアミンとのカップリングにより、新たなアミノ末端表面を実現します。

各反応サイクルで新たな「世代」が形成され、PAMAMデンドリマーは世代番号によって分類されることが多い。この分類の一般的な略称は「GX」または「GX PAMAM」で、Xは世代番号を表す数字である。最初の完全なマイケル付加サイクルとそれに続くエチレンジアミンとのカップリングにより、第0世代のPAMAMが形成され、その後のマイケル付加により「半」世代が形成され、続くアミドカップリングにより「全」（整数）世代が形成される。

デンドリマーの分岐合成においては、各反応を完結させることが極めて重要です。不完全な反応や、新たな表面アミンと未反応のメチルエステル表面基との分子内カップリングによって生じる欠陥は、「後続」世代を引き起こし、特定の分岐のさらなる成長を阻害する可能性があります。分岐合成法を用いる場合、欠陥のあるデンドリマーの分子量、物理的サイズ、化学的性質は目的の生成物と非常に類似しているため、これらの不純物を除去することは困難です。世代数が増えるにつれて、立体的制約のために純粋な生成物をタイムリーに生成することがより困難になります。その結果、高世代のPAMAMデンドリマーの合成には数ヶ月かかる場合があります。

収束的合成

デンドリマーの収束的合成は、最終的にデンドリマーの表面となる部分から始まり、内側に向かって進行します。収束的合成法では、直交する保護基（脱保護条件において互いに脱離しない2つの保護基）を利用します。これは、発散的合成法では考慮されない追加の考慮事項です。下の図は、収束的合成法の一般的なスキームを示しています。

PAMAM デンドリマーの収束合成における直交保護基の使用を概説した一般化されたスキーム。

上に示した収束合成は、反応性の「焦点基」Aと分岐基B（最も一般的なシナリオではBは複数分岐できますが、PAMAMは各分岐点で1回しか分岐しません）で構成される樹状サブユニットから始まります。まず、 Aは直交的に保護され、さらなる反応のために確保されます。Bも直交的に保護されているため、この分子上の保護されていないAは、最初の化合物の保護されていないB基のそれぞれと結合します。これにより、 AとBの両方が保護された新しい高世代種が生成されます。Aの選択的な脱保護により、元のモノマーに再び結合できる新しい分子が生成され、別の新しい世代が形成されます。このプロセスを繰り返して、より多くの層を形成できます。

  • グループBの黒い保護基は、最終的な分子の最外層となる部分を表し、合成プロセス全体にわたって結合したままになることに注意してください。その目的は、望ましくない副反応を防ぐことで、デンドリマーの成長が制御された状態で進行することを保証することです。
  • それぞれの新しい層を形成する際、 A Bカップリングの数は2 つに制限されます。これは、層ごとに指数関数的に多くのカップリングを必要とする発散合成アプローチとは対照的です。
  • 不完全な反応生成物（一回付加付加物、未反応の出発物質）は、特に高世代化合物の場合、目的の生成物とは分子量が著しく異なるため、精製がより簡単になります。
  • 反応性焦点基A は、合成プロセスのある時点で最終アクセプター上に終結する必要があります。それまでは、各化合物はデンドロンとしてのみ考えられ、完全なデンドリマーとして考えることはできません(曖昧さ回避についてはページを参照してください)。
  • 焦点基Aを化学的ハンドルとして用いたデンドロン合成の利点は、多官能基コア分子にデンドロンの複数当量を付加できることである。コア要素を変更するためにデンドリマー全体を再構築する必要がない。PAMAMの場合、収束合成されたフラグメントの焦点を利用して、非対称デンドリマー[7]や、様々なコア官能基を有するデンドリマー[8]が合成されている。
  • デンドロンは世代が進むごとにかさばり、デンドリマーコアへの最終的な結合は最も困難なステップとなるため、立体的制約が収量に重大な影響を及ぼす可能性があります。

毒性

試験管内

一般的にカチオン性高分子は細胞膜を不安定化し、溶解や細胞死を引き起こすことが確立されている。[9]現在の研究で示されている共通の結論もこの観察結果を反映しており、デンドリマーの分子量と表面電荷（どちらも世代依存的）の増加は、その細胞毒性挙動を増加させる。[10] [11] [12] [13] [14] [15]

PAMAM の毒性に関する初期研究では、PAMAM は関連デンドリマーよりも毒性が低く (場合によっては非常に低い)、[16]代謝活性 ( MTT アッセイ)、細胞崩壊 (LDH アッセイ)、核形態 ( DAPI染色)などの複数の毒性スクリーニングで最小限の細胞毒性を示したことが示されました。 [10]しかし、他の細胞株では、MTT アッセイと他のいくつかのアッセイで、ある程度の細胞毒性が明らかになりました。[12] [13]これらの異なる観察結果は、各研究で使用されたさまざまな細胞株の PAMAM に対する感受性の違いによるものである可能性があります。PAMAM の細胞毒性は細胞株によって異なりますが、全体的には他のデンドリマーファミリーよりも毒性が低いままです。

最近では、Mukherjeeら[13] [14] [15]による一連の研究により、PAMAMの細胞毒性のメカニズムが明らかになり、デンドリマーが細胞に吸収された後、その包膜（エンドソーム）から離脱し、細胞のミトコンドリアに損傷を与え、最終的に細胞死に至るという証拠が示されました。PAMAMの細胞毒性のメカニズムのさらなる解明は、デンドリマーの毒性の程度に関する論争の解決に役立つでしょう。

神経毒性に関しては、第4世代PAMAMはカルシウムトランジェントを分解し、神経伝達物質小胞の動態とシナプス伝達を変化させることが示されています。これらの影響はすべて、表面アミンを葉酸またはポリエチレングリコールに置き換えることで防ぐことができます。[17]

また、PAMAMデンドリマーは赤血球の破裂、すなわち溶血を引き起こすことも示されています。[12]そのため、PAMAMデンドリマーを、血流中を移動するデンドリマーまたはデンドリマー複合体を含む生物学的用途に検討する場合は、血流中の未修飾PAMAMの濃度と世代数を考慮する必要があります。

生体内

現在までに、PAMAM デンドリマーの生体内挙動に関する詳細な研究はほとんど行われていない。これは、PAMAM の挙動が表面修飾によって多様化すること (下記参照) が一因である可能性があり、そのため生体内特性の評価がケーススタディに大きく依存する。とはいえ、生物学的用途には代謝副産物として未修飾 PAMAM が含まれる可能性があるため、未修飾 PAMAM デンドリマーの運命と輸送は重要なケーススタディである。PAMAM の生体内挙動に関する唯一の主要な体系的研究では、長期間にわたってマウスに高濃度の裸の PAMAM を注入した場合、G5 PAMAM まで毒性の証拠は示されず、G3-G7 PAMAM では免疫原性が低いことが観察された。[11]これらの体系レベルの観察は、PAMAM デンドリマーは全体として極端な細胞毒性がないという観察と一致しているようである。しかし、PAMAM を生体内で応用する 前に、PAMAM の薬物動態と生体内分布についてさらに詳細な研究を行う必要があります。

表面改質

PAMAM などのデンドリマーのユニークな特性の 1 つは、表面官能基の密度が高いことです。これにより、各デンドリマー分子の表面にさまざまな変更を加えることができます。PAMAM デンドリマーと考えられる表面は第一級アミンで覆われており、世代が進むにつれてアミノ基の密度が飛躍的に高くなります。各デンドリマーにさまざまなものを結合できることは最大の利点の 1 つですが、非常に局所的な正電荷の存在は細胞に対して毒性となる可能性があります。アセチル基[18]やラウロイル基[19]の結合による表面修飾は、これらの正電荷をマスクするのに役立ち、細胞毒性を減弱させ、細胞への透過性を高めます。したがって、これらのタイプの修飾は生物学的用途に特に有益です。第二級および第三級アミノ表面基は、第一級アミノ表面基よりも毒性が低いこともわかっており[10] 、細胞毒性に大きく関係しているのは電荷遮蔽であり、特定の官能基からの二次的影響ではないことを示唆しています。さらに、他の研究では、細胞毒性を最小限に抑えるためには、電荷の微妙なバランスを達成する必要があることが指摘されています。疎水性相互作用も細胞溶解を引き起こす可能性があり、脂質やポリエチレングリコール（PEG）などの非極性修飾で表面が飽和したPAMAMデンドリマーは、部分的に置換された類似体よりも細胞毒性が高くなります。[19]非極性内部成分を持つPAMAMデンドリマーも溶血を引き起こすことが示されています。[12]

アプリケーション

デンドリマーを用いた応用は、一般的に、デンドリマー内部（「デンドリティックボックス」と呼ばれることもある）に物質を詰め込むか、デンドリマー表面に物質を付着させるかのいずれかの方法で行われます。PAMAMデンドリマーの応用は、主に表面修飾に重点が置かれており、物質の結合には静電結合と共有結合の両方の手法が活用されています。現在、PAMAMデンドリマーとその機能化誘導体を用いた主要な研究分野は、薬物送達と遺伝子送達です。

薬物送達

PAMAMデンドリマーは広範囲の細胞株への浸透能力を示しているので、単純なPAMAM-薬物複合体は、生体システムに導入されると広範囲の細胞に影響を及ぼすであろう。したがって、細胞タイプを選択的に浸透させるためには、追加の標的リガンドが必要である。例えば、葉酸で誘導体化されたPAMAMは、表面に葉酸受容体を過剰発現することが知られている癌細胞に優先的に取り込まれる。ホウ素同位体[20]、シスプラチン[21]、メトトレキサート[22]などの追加の治療法を葉酸と一緒に結合させることは、非常に効果的であることが証明されている。将来的には、デンドリマー表面化学の合成制御がより堅牢になるにつれて、PAMAMや他のデンドリマーファミリーは、標的癌治療への他の主要なアプローチと並んで、重要性を増すかもしれない。

葉酸官能化PAMAMの研究では、メトトレキサートをデンドリマー内部の包接複合体として、または共有結合した表面付着物として組み合わせた。包接複合体の場合、薬剤は生物学的条件下に晒されるとほぼ即座にデンドリマー内部から放出され、遊離薬剤と同様に作用した。表面付着アプローチでは、安定した可溶性複合体が得られ、がん細胞を選択的に標的とし、薬剤を早期に放出することがなかった。[22]包接複合体の場合の薬剤放出は、生物学的条件下で表面および内部アミンがプロトン化され、デンドリマー構造が解裂して内部の薬剤が放出されることによって説明できる。同様の現象は、PAMAMとシスプラチンの複合体でも観察された。[23]

PAMAMデンドリマーは、固有の薬剤特性も示しています。特に注目すべき例として、PAMAMデンドリマーがプリオンタンパク質凝集体[24]を除去する能力が挙げられます。プリオンタンパク質凝集体は、牛海綿状脳症（「狂牛病」）やヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病の原因となる致死的なタンパク質凝集体です。プリオンの可溶化は、PAMAMのポリカチオン性とデンドリマー性に起因しており、高世代（G3以上）のデンドリマーが最も効果的です。ヒドロキシ末端PAMAMや直鎖ポリマーはほとんど、あるいは全く効果を示しませんでした。既に凝集したプリオンを溶解できる他の化合物は知られていないため、PAMAMデンドリマーはこのような致死的な疾患の研究に多少の救済をもたらし、プリオン形成のメカニズムに関する新たな知見をもたらす可能性があります。

遺伝子治療

PAMAMデンドリマーの表面アミン残基は、電荷相互作用を介して核酸のリン酸骨格に結合する（右、挿入図）。通常、G6-7 PAMAMデンドリマーは遺伝子導入に用いられ、これらのデンドリマーは長さ6～10nm（約20～30塩基対）で、分子量は30～50kDaである。[25]

PAMAMデンドリマー表面に正電荷を付与することで細胞毒性が低下するという発見は、DNAトランスフェクションへの応用において興味深い示唆を与える。細胞膜は負に帯電した外部構造を持ち、DNAのリン酸骨格も負に帯電しているため、遊離DNAのトランスフェクションは電荷反発のみで効率が悪い。しかし、DNAのアニオン性リン酸骨格と、生理学的条件下で正イオン化するPAMAMデンドリマーのアミノ末端表面基との間に電荷相互作用が生じることは合理的に予想される。この結果、PAMAM-DNA複合体が形成され、両要素の電荷が中和されるためDNAトランスフェクションの効率が向上すると同時に、PAMAMデンドリマーの細胞毒性も低下すると考えられる。実際、PAMAMデンドリマーが効果的なDNAトランスフェクション剤であることが複数の報告で確認されている。[16] [26] [27] [28]

DNAリン酸とPAMAM表面アミン間の電荷バランスがわずかに正のとき、最大のトランスフェクション効率が得られる。[23]この知見は、複合体が電荷相互作用を介して細胞表面に結合するという考えを裏付けている。注目すべき観察結果は、加水分解によるPAMAMの部分分解による「活性化」がトランスフェクション効率を2～3桁向上させることであり、[23]静電的に結合した複合体の存在を裏付けるさらなる証拠となっている。デンドリマーの一部の枝が断片化することで、全体構造が緩み（アミド結合と空間制約が減少する）、デンドリマーが立体構造によって硬い球状構造に強制されることがなくなるため、理論的にはデンドリマーとDNA基質との接触が改善されると考えられる。その結果、DNA複合体はよりコンパクトになり、エンドサイトーシスされやすくなる。エンドサイトーシス後、複合体は細胞内エンドソームの酸性条件にさらされる。 PAMAMデンドリマーは、この環境において緩衝剤として機能し、多数のアミン残基が過剰なプロトンを吸収することでpH依存性エンドソームヌクレアーゼ活性を阻害し、カーゴDNAを保護します。デンドリマー内部の三級アミンも緩衝作用に関与し、分子を膨らませます。さらに、PAMAMが正電荷を帯びるにつれて、最適なPAMAM-DNA相互作用に必要なPAMAMの数が減少し、複合体から遊離したデンドリマーが放出されます。デンドリマーの放出と膨張は最終的にエンドソームを溶解させ、カーゴDNAを放出します。活性化PAMAMデンドリマーは、内部アミンのプロトン化に対する空間的障壁が低く、これが非活性化PAMAMに対するPAMAMデンドリマーの優位性の主な要因と考えられています。[25]

PAMAMデンドリマーは、熱によって促進される加水分解によって遺伝子導入用途向けに「活性化」することができます。これは、灌木を剪定するプロセスに似ています。このプロセスでは、アミド結合が切断され、カルボキシル基に置換されます（挿入図参照）。これにより、デンドリマーの一部の枝が脱落します。デンドリマー全体の分子量は20～25%減少し、結果としてより柔軟なデンドリマーとなり、トランスフェクション効率は2～3桁向上します。[25]

遺伝子導入の既存の手法の中で、PAMAMデンドリマーは、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、ウイルス法などの主要な従来技術に比べて強い立場を占めています。エレクトロポレーションは、細胞に電気を流して膜に穴を開け、そこからDNAが入り込む方法ですが、明らかな細胞毒性作用があり、in vivoでの応用には適していません。一方、マイクロインジェクションは、細い針を使って遺伝物質を細胞核に物理的に注入する方法で、より細かい制御が可能ですが、比較的少数の細胞しかトランスフェクションできない、高度な技術と細心の注意を要する作業です。ウイルスベクターは高度に特異的で効率的なトランスフェクションを提供できますが、そのようなウイルスの生成にはコストと時間がかかります。さらに、遺伝子導入の本質的なウイルス性により免疫反応が誘発されることが多く、in vivoでの応用が制限されます。実際、現代のトランスフェクション技術の多くは、人工的に組み立てられたリポソームに基づいています（リポソームとPAMAMはどちらも正に帯電した高分子です）。[25] PAMAMデンドリマーとDNA複合体は、細胞毒性が低く、リポソームベースの方法よりも高いトランスフェクション効率を示し、幅広い細胞株に有効であることから、[16]現代の遺伝子治療方法論において重要な位置を占めています。バイオテクノロジー企業のQiagenは現在、活性化PAMAMデンドリマー技術に基づく2つのDNAトランスフェクション製品ライン（SuperFectとPolyFect）を提供しています。

活性化PAMAMデンドリマーをin vivo遺伝子治療薬として使用するには、まだ多くの研究が必要です。デンドリマーはin vitroにおいて非常に効率的で無毒性であることが証明されていますが、生物系におけるトランスフェクション複合体の安定性、挙動、輸送については、まだ特性評価と最適化が進んでいません。薬物送達用途と同様に、トランスフェクション複合体の特異的な標的化が理想的であり、その研究も必要です。

参照

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