 |
ポリ酸無水物は、ポリマー骨格鎖の繰り返し単位を酸無水物結合で連結することを特徴とする生分解性 ポリマーの一種です。主な用途は医療機器および医薬品産業です。生体内では、ポリ酸無水物は無毒の二酸モノマーに分解され、代謝されて体外に排出されます。分解生成物が安全であることから、ポリ酸無水物は生体適合性があると考えられています。
アプリケーション
ポリ無水物に特徴的な無水物結合は水に不安定です（ポリマー鎖は無水物結合で分解します）。その結果、2つのカルボン酸基が形成され、これらは容易に代謝され、生体適合性を有します。 ポリ無水物などの生分解性 ポリマーは、物理的に捕捉またはカプセル化された薬剤を明確な速度論的挙動で放出することができ、医学研究の成長分野となっています。ポリ無水物は、薬剤または生理活性物質の短期放出のための重要な材料として研究されてきました。ポリ無水物は分解が速く、機械的特性が限られているため、制御された薬物送達デバイス として理想的です。
グリアデル[1]は、脳腫瘍の治療に臨床使用されているデバイスです。この製品は、化学療法剤を含んだポリ無水物ウエハで作られています。脳腫瘍を摘出した後、 このウエハを脳内に挿入すると、ポリマーの分解速度に比例した制御された速度で化学療法剤が放出されます。化学療法による局所的な治療は、免疫系を高レベルの放射線から保護します。
ポリ無水物のその他の用途としては、骨置換における不飽和ポリ無水物の使用や、ワクチン送達用の媒体としてのポリ無水物共重合体の使用などがあります。
クラス
ポリ無水物には、脂肪族、不飽和、芳香族の3つの主要なクラスがあります。これらのクラスは、R基（無水物結合間の分子の化学的性質）を調べることによって決定されます。
脂肪族ポリ酸無水物は、直鎖または分岐鎖に結合した炭素原子を含むR基から構成されます。このクラスのポリマーは、結晶構造、50～90℃の融点、および塩素化炭化水素への溶解性を特徴としています。体内に取り込まれると数週間以内に分解され、体外に排出されます。
不飽和ポリ酸無水物は、1つ以上の二重結合（または不飽和度）を持つ有機R基から構成されます。このクラスのポリマーは高度な結晶構造を持ち、一般的な有機溶媒には不溶です。
芳香族ポリ酸無水物は、ベンゼン環（芳香族環）を含むR基から構成されます。このクラスの特性としては、結晶構造、一般的な有機溶媒への不溶性、100℃を超える融点などが挙げられます。これらは非常に疎水性が高いため、体内環境下ではゆっくりと分解します。この遅い分解速度のため、芳香族ポリ酸無水物はホモポリマーとして使用する場合、薬物送達には適していませんが、脂肪族クラスと共重合することで、所望の分解速度を達成できます。
合成と特性評価
ポリ酸無水物は、溶融縮合法または溶液重合法によって合成されます。合成方法に応じて、ポリ酸無水物の様々な特性を変化させ、目的の製品を得ることができます。ポリ酸無水物の特性評価では、分子の構造、組成、分子量、熱的性質を決定します。これらの特性は、様々な光散乱法やサイズ排除法を用いて決定されます。
重合
ポリ無水物は、入手可能な低コストの資源を用いて容易に製造できます。望ましい特性を得るために、製造プロセスは多様化できます。伝統的に、ポリ無水物は溶融縮合重合によって製造されており、この方法では高分子量ポリマーが得られます。溶融縮合重合では、ジカルボン酸モノマーと過剰量の無水酢酸を高温・真空下で反応させてポリマーを生成します。より高い分子量とより短い反応時間を実現するために、触媒が使用される場合もあります。一般的には、精製を必要としないワンステップ合成（1つの反応のみで合成する方法）が用いられます。
ポリ無水物の合成には、他にも多くの方法があります。例えば、マイクロ波加熱、ハイスループット合成（ポリマーの並列合成）、開環重合（環状モノマーの除去）、界面縮合（2つのモノマーの高温反応）、脱水カップリング剤（2つのカルボキシル基から水基を除去）、溶液重合（溶液中での反応）などが挙げられます。
化学構造と組成分析
ポリ無水物の化学構造と組成は、核磁気共鳴（NMR）分光法を用いて決定できます。プロトンNMR分光法におけるピークの位置は、ポリ無水物の種類（芳香族、脂肪族、不飽和）によって決定され、共重合体がランダム構造かブロック構造かなど、ポリマーの構造的特徴に関する情報が得られます。 分子量と分解速度も分光法によって決定できます。
分子量分析
ポリ無水物の分子量を決定するためにNMRを使用するほかに、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC) や粘度測定も使用できます。
熱特性
示差走査熱量測定（DSC）は、ポリ酸無水物の熱的性質を測定するために使用されます。ガラス転移温度、融点、融解熱はすべてDSCで測定できます。ポリ酸無水物の結晶化度は、DSC、小角X線散乱（SAXS）、核磁気共鳴（NMR）、およびX線回折を用いて測定できます。
劣化
ポリマーの侵食と劣化は、ポリマーが物理的に質量を失う（劣化する）仕組みを表します。一般的な 2 つの侵食メカニズムは、表面侵食とバルク侵食です。ポリ無水物は表面侵食ポリマーです。表面侵食ポリマーは、水が材料に浸透しません。ロリポップのように、層ごとに侵食されます。加水分解に不安定な無水物結合を持つ疎水性骨格により、ポリマー組成を操作することで加水分解を制御できます。この操作は、ポリ無水物に親水基を追加してコポリマーを作ることで実行できます。親水基を持つポリ無水物コポリマーはバルク侵食特性を示します。バルク侵食ポリマーはスポンジのように（材料全体で）水を吸収し、ポリマーの内部と表面で侵食します。
バルク侵食性ポリマーからの薬物放出は、主な放出モードが拡散であるため、特性評価が困難です。表面侵食性ポリマーとは異なり、バルク侵食性ポリマーでは、ポリマーの分解速度と薬物放出速度の間に非常に弱い相関関係が見られます。そのため、バルク侵食性ポリマーに組み込まれた表面侵食性ポリ酸無水物の開発は、ますます重要になっています。
生体適合性
高分子材料の生体適合性と毒性は、材料の分解生成物に対する全身毒性反応、局所組織反応、発がん性および変異原性反応、およびアレルギー反応を調べることによって評価されます。これらの各反応に対するポリマーの影響を試験するために、動物実験が実施されます。ポリ無水物およびその分解生成物は、重大な有害反応を引き起こすことは確認されておらず、生体適合性があると考えられています。
参考文献
- Domb, A., Amselem, S., Langer, R., Manair, M.「第3章：薬剤キャリアとしてのポリ無水物」システムを分解するように設計された生体医学用ポリマー。Hanser Publishers：ミュンヘン、ウィーン、ニューヨーク、1994年。
- Kumar, N., Langer, R., Domb, A.「ポリ無水物：概要」Advanced Drug Delivery Reviews、2002年。
- 「ポリ無水物合成技術」ワイアットテクノロジー社[2]
- Tamada, J. および Langer, R.「薬物送達用途向けポリ無水物の開発」Journal of Biomaterials Science, Polymer Ed. Vol. 3, No. 4, pp. 315–353, 1992.
- Torres, MP; Determan, AS; Malapragada, SK; Narasimhan, B.「ポリ無水物」化学処理百科事典、2006年。
- BM Vogel、SK Mallapragada、B. Narasimhan、「マイクロ波重合によるポリ無水物の迅速合成」、Macromolecular Rapid Communications 25、330-333、2004。
- BM Vogel、SK Mallapragada、「制御薬物送達デバイスにおける親水性の調整のための芳香族およびグリコール官能基を含む新規生分解性ポリ無水物の合成」、Biomaterials、26、721-728、2004。
- BM Vogel、Naomi Eidelman、SK Mallapragada、B. Narasimhan、「ポリ無水物ランダム共重合体の並列合成および溶解試験」、Journal of Combinatorial Chemistry、7、921-928、2005年。
- BM Vogel および SK Mallapragada、「ポリ無水物の合成」、SK Mallapragada および Balaji Narasimhan 編『生分解性材料およびその応用ハンドブック』、ASP Publishers、第 1 巻、1-19、2005 年。
- P.Guruprasad ReddyとAJDomb、「ポリ無水物化学」。Biomacromolecules、2022年、23(12)、4959-4984。doi: 10.1021/acs.biomac.2c01180。
