多剤併用療法

ポリファーマコロジーとは、複数の標的または疾患経路に作用する医薬品の設計または使用のことである。[1]

科学の進歩と世界的な研究開発費の増加にもかかわらず、医薬品は市場から頻繁に撤退しています。これは主に副作用や毒性が原因です。薬物分子は複数の標的と相互作用することが多く、意図しない薬物-標的相互作用が副作用を引き起こす可能性があります。ポリファーマコロジーは依然として医薬品開発における主要な課題の一つであり、より効果的でありながら毒性の低い次世代治療薬を合理的に設計するための新たな道を切り開きます。[2]ポリファーマコロジーは、複数の標的を特異的に調節することで、より効果的な医薬品を開発できることを示唆しています。[3] [4]

がんや中枢神経系疾患などの複雑な疾患は、複雑な治療法を必要とする可能性があると一般的に考えられています。この点において、相互作用する標的ネットワークに属する複数の感受性部位に「作用する」薬剤は、より高い有効性をもたらす可能性があり、単一標的薬剤や複数の薬剤の併用に伴う一般的な欠点を軽減する可能性があります。[5]一方、化学生物学は依然として還元主義的な学問分野であり、化学プローブを、特定の標的の調節と研究を可能にする高度に選択的な小分子と捉えています。化学生物学は、ポリファーマコロジー（誰が定義したのか？）の存在と、ツール化合物の使用をシステムの観点から考察する、より包括的な学問分野へと変貌を遂げたいという強い思いを無視し続けることはできません。[6]ケモプロテオミクスの活用は、薬剤が相互作用するプロテオーム全体にわたる標的について、より包括的な理解を深めるための戦略を提供します。[7]

ポリファーマコロジーという原始的な概念は、2004年にブライアン・ロスによって初めて提唱されました。[8]彼は、一般的な中枢神経系疾患のほとんどが多遺伝子性に起因しており、統合失調症やうつ病などの疾患に対するより効果的な治療法を開発するために、単一の分子標的に選択的な薬剤（「魔法の弾丸」）を発見する試みはほとんど成功していないと推論しました。そこで彼は、複数の分子標的に相互作用する選択的かつ非選択的な薬剤（つまり「魔法のショットガン」）を設計することで、様々な中枢神経系疾患に対する新しくより効果的な薬剤が開発されるという概念実証を提唱しました。

同様の概念は、2006年にZhiguo Wang教授[9]によって独自に提唱されました。彼は「魔法のショットガン」と同じ原理を「単剤多標的」（SAMT）という用語で表現し、彼の研究チームは、マウスの異種移植乳がん治療において、複数の標的転写因子を攻撃する「複合デコイオリゴデオキシヌクレオチド技術cdODN」を用いたSAMTの実現可能性、有効性、および利点に関する最初の実験的証拠を提供しました。その後、Wang教授の研究チームはSAMTを拡張し、がん細胞、心臓ペースメーカーチャネル遺伝子、カルシウムチャネル遺伝子を標的とする複数のmiRNAに作用する単剤を設計し、新たな治療法として確立しました。[10] [11] [12]王氏はポリファーマコロジーに関する2つのモノグラフを出版している: <ポリファーマコロジー: 原理と方法論> [13]と <アンチエイジング ポリファーマコロジー> 王氏の研究は現在、ポリファーマコロジーの一分野である「エピジェ​​ネティック ポリファーマコロジー」または「標的ポリファーマコロジー」に分類されている。[14] 2008年、ケビン・ショカット教授とその同僚は、発癌性チロシンキナーゼとホスファチジルイノシトール-3-OHキナーゼを直接阻害することで腫瘍細胞の増殖を阻害する単一の化合物を説明し、「ポリファーマコロジー」の概念とともにそれを「多標的薬」と名付けた。[15]それ以来、ポリファーマコロジーは薬理学の分野と研究分野の新しい部門となり、医薬品開発の新たな方向性と戦略の1つとなった。[16]

参照

参考文献

  1. ^ 「Polypharmacology」. PubMed. MeSH . 2017年5月6日閲覧。
  2. ^ Reddy, A. Srinivas; Zhang, Shuxing (2013). 「多薬理学：未来のための創薬」Expert Rev Clin Pharmacol . 6 (1): 41– 47. doi :10.1586/ecp.12.74. PMC 3809828. PMID 23272792  . 
  3. ^ マテーラ、カルロ;プッチ、ルカ。フィオレンティーニ、キアラ。フシール、セルジオ。ミサレ、クリスティーナ。グラツィオーゾ、ジョバンニ。クレメンティ、フランチェスコ。ゾリ、ミケーレ。デ・アミチ、マルコ。ゴッティ、セシリア。ダラノーチェ、クレリア (2015)。 「D 2 および非α7 nACh 受容体の両方を標的とする二機能性化合物: 設計、合成および薬理学的特性評価」。欧州医薬品化学ジャーナル。101 : 367–383。土井:10.1016/j.ejmech.2015.06.039。hdl : 11380/1134176。ISSN  0223-5234。PMID  26164842。
  4. ^ マテーラ、カルロ;ボノ、フェデリカ。ペルッキ、シルビア。コロ、ジネッタ。ボンテンピ、レオナルド。ゴッティ、セシリア。ゾリ、ミケーレ。デ・アミチ、マルコ。ミサレ、クリスティーナ。フィオレンティーニ、キアラ。クレリア、ダラノーチェ（2019）。 「新規ハイブリッドアゴニスト HyNDA-1 は、ドーパミン作動性ニューロンの D3R-nAChR ヘテロマー複合体を標的とします。」生化学薬理学。163 : 154–168 .土井:10.1016/j.bcp.2019.02.019。hdl : 2434/678632。ISSN  0006-2952。PMID  30772268。S2CID 73466944  。
  5. ^ Anighoro, Andrew; Bajorath, Jürgen; Rastelli, Giulio (2014). 「多薬理学：創薬における課題と機会」J Med Chem . 57 (19): 7874–87 . doi :10.1021/jm5006463. hdl : 11380/1062374 . PMID  24946140.
  6. ^ アントリン、AA (2014)。ケミカルバイオロジーに対するポリファーマコロジーの影響(博士論文)。バルセロナ: ポンペウ・ファブラ大学。科学実験部門とサリュー。hdl :10803/329012。
  7. ^ Moellering, Raymond E.; Cravatt, Benjamin F. (2012年1月). 「ケモプロテオミクスによる創薬・開発の促進方法」. Chemistry & Biology . 19 (1): 11– 22. doi :10.1016/j.chembiol.2012.01.001. ISSN  1074-5521. PMC 3312051. PMID 22284350  . 
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  10. ^ Lu, Yanjie; Xiao, Jiening; Lin, Huixian; Bai, Yunlong; Luo, Xiaobin; Wang, Zhiguo; Yang, Baofeng (2009年2月). 「複数のマイクロRNAを標的とする単一の抗マイクロRNAアンチセンスオリゴデオキシリボヌクレオチド（AMO）は、マイクロRNA干渉の改良されたアプローチを提供する」. Nucleic Acids Research . 37 (3): e24. doi :10.1093/nar/gkn1053. ISSN  1362-4962. PMC 2647303. PMID 19136465  . 
  11. ^ 王志国 (2009).マイクロRNA干渉技術。土井：10.1007/978-3-642-00489-6。ISBN 978-3-642-00488-9。
  12. ^ Wang, Zhiguo (2011). 「マルチターゲット抗miRNAアンチセンスオリゴヌクレオチド技術の概念」. MicroRNA and Cancer . Methods in Molecular Biology. Vol. 676. pp.  51– 57. doi :10.1007/978-1-60761-863-8_4. ISBN 978-1-60761-862-1. ISSN  1940-6029. PMID  20931389.
  13. ^ 王志国、楊宝峰 (2022). 「多薬理学：原理と方法論」.シュプリンガー・ネイチャー (スイス) . ISBN 978-3-031-04998-9。
  14. ^ Tomaselli, D.; Lucidi, A.; Rotili, D.; Mai, A. (2020). 「エピジェ​​ネティック・ポリファーマコロジー：エピドラッグ発見の新たなフロンティア | wizdom.ai - すべての人のためのインテリジェンス」. Medicinal Research Reviews . 40 (1): 190– 244. doi :10.1002/MED.21600. PMC 6917854. PMID 31218726  . 
  15. ^ Apsel, Beth; Blair, Jimmy A.; Gonzalez, Beatriz; Nazif, Tamim M.; Feldman, Morri E.; Aizenstein, Brian; Hoffman, Randy; Williams, Roger L.; Shokat, Kevan M.; Knight, Zachary A. (2008年10月). 「標的ポリ薬理学：チロシンキナーゼおよびホスホイノシチドキナーゼの二重阻害剤の発見」Nature Chemical Biology 4 (11): 691– 699. doi :10.1038/nchembio.117. ISSN  1552-4469. PMC 2880455. PMID 18849971  . 
  16. ^ Reddy, A Srinivas; Zhang, Shuxing (2013-01-01). 「多剤併用療法：未来のための創薬」. Expert Review of Clinical Pharmacology . 6 (1): 41– 47. doi :10.1586/ecp.12.74. ISSN  1751-2433. PMC 3809828. PMID 23272792  . 
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