センス（分子生物学）

分子生物学および遺伝学において、核酸分子、特にDNA鎖またはRNA鎖の「センス」とは、アミノ酸配列を特定する上での当該鎖とその相補鎖の役割の性質を指します。文脈によって、「センス」の意味は若干異なる場合があります。例えば、DNAのマイナスセンス鎖は鋳型鎖と同等ですが、プラスセンス鎖は鋳型以外の鎖であり、そのヌクレオチド配列はmRNA転写産物の配列と同等です。

DNAセンス

核酸ポリマー間の塩基対合の相補性のため、二本鎖DNA分子は互いに逆相補的な配列を持つ2本の鎖から構成されます。分子生物学者が各鎖を個別に識別しやすくするために、2本の鎖は通常「センス」鎖と「アンチセンス」鎖として区別されます。DNAの各鎖は、そのヌクレオチド配列がRNA転写産物の配列に直接対応し、アミノ酸配列に翻訳されるか翻訳可能である場合（DNA配列中のチミン塩基がRNA配列中のウラシル塩基に置換されている場合）、プラスセンス（プラス(+)または単にセンスとも呼ばれます）と呼ばれます。二本鎖DNA分子のもう一方の鎖はマイナスセンス（マイナス(-)またはアンチセンスとも呼ばれます）と呼ばれ、プラスセンス鎖とRNA転写産物の両方に逆相補的です。実際にRNA ポリメラーゼがRNA 転写物を構築するテンプレートとして使用されるのはアンチセンス鎖ですが、核酸重合が起こる相補的塩基対合は、RNA 転写物がチミンの代わりにウラシルを使用することを除けば、RNA 転写物の配列はプラスセンス鎖と同一になることを意味します。

センス鎖とアンチセンス鎖の代わりに、それぞれコーディング鎖とテンプレート鎖という用語が用いられることがありますが、二本鎖DNA分子の文脈では、これらの用語は本質的に同義です。しかし、コーディング鎖／センス鎖は、必ずしもタンパク質合成に用いられるコードを含んでいる必要はなく、タンパク質コードRNAと非コードRNAの両方が転写される可能性があります。

「センス」と「アンチセンス」という用語は、問題となっている特定のRNA転写産物のみに関連し、DNA鎖全体を指すものではありません。言い換えれば、どちらのDNA鎖もセンス鎖またはアンチセンス鎖として機能します。十分に大きなゲノムを持つほとんどの生物は両方の鎖を利用し、それぞれの鎖は同じDNA分子上の異なる場所にある異なるRNA転写産物の鋳型鎖として機能します。場合によっては、RNA転写産物は共通のプロモーター領域から両方向（つまり、どちらの鎖にも）に転写されるか、またはどちらかの鎖のイントロン内から転写されます（下記の「アンビセンス」を参照）。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

センスDNA

DNAセンス鎖はメッセンジャーRNA（mRNA）転写産物に類似しているため、最終的に翻訳（タンパク質合成）中にアミノ酸配列、ひいてはタンパク質を構築するために使用されるコドン配列を読み取るために使用できます。例えば、DNAセンス鎖内の配列「ATG」は、mRNA内の「AUG」コドンに対応し、アミノ酸のメチオニンをコードします。しかし、DNAセンス鎖自体はmRNAの鋳型として使用されるのではなく、DNAアンチセンス鎖がタンパク質コードの元となります。DNAセンス鎖と相補的な塩基を持つDNAアンチセンス鎖がmRNAの鋳型として使用されるからです。転写によってDNA鋳型鎖と相補的なRNA産物が生成されるため、mRNAはDNAアンチセンス鎖と相補的です。

アンチセンスDNA鎖がタンパク質翻訳を阻害する仕組みを示す模式図

したがって、DNAアンチセンス鎖の3′-TAC-5′塩基トリプレット（DNAセンス鎖の5′-ATG-3′塩基トリプレットと相補的）が鋳型として使用され、mRNAでは5′-AUG-3′塩基トリプレットが生成されます。DNAセンス鎖にはATGトリプレットが含まれます。これはmRNAのAUGトリプレットに似ていますが、メチオニンの生成には利用されません。なぜなら、ATGはmRNAの生成に直接利用されないからです。DNAセンス鎖が「センス」鎖と呼ばれるのは、タンパク質の生成に利用されるからではなく（実際には利用されません）、RNAコドン配列に直接対応する配列を持つからです。この論理に基づき、RNA転写産物自体が「センス」鎖と呼ばれることもあります。

二本鎖DNAの例

DNA鎖1：アンチセンス鎖（転写される）→ RNA鎖（センス）
DNA鎖2：センス鎖

二本鎖 DNA 分子内の一部の領域は遺伝子をコードしており、遺伝子とは通常、アミノ酸が集まってタンパク質が作られる順序を指定する指示であるが、他にも調節配列、スプライシングサイト、非コードイントロン、およびその他の遺伝子産物がある。細胞がこの情報を使用するために、一方の DNA 鎖はRNAの相補鎖合成のための鋳型となる。転写された DNA 鎖はアンチセンス配列を持つ鋳型鎖と呼ばれ、これから生成される mRNA 転写産物はセンス配列（アンチセンスの補体）と呼ばれる。転写された鎖に相補的な転写されていない DNA 鎖もセンス配列を持つと言われており、mRNA 転写産物と同じセンス配列を持っている（ただし DNA の T 塩基は RNA では U 塩基に置き換えられる）。

3′CGCTATAGCGTTT 5′DNAアンチセンス鎖（テンプレート/非コード）転写のテンプレートとして使用されます。
5′GCGATATCGCAAA 3′DNAセンス鎖（非テンプレート/コーディング）テンプレート鎖に相補的。
5′GCGAUAUCGCAAA 3′mRNAセンス転写産物非コード（テンプレート／アンチセンス）鎖から転写されたRNA鎖。注1：すべてのチミンがウラシル（ ）に置換されている点を除けばT → U、非コード（テンプレート／アンチセンス）DNA鎖と相補的であり、コード（非テンプレート／センス）DNA鎖と 同一である。
3′CGCUAUAGCGUUU 5′mRNAアンチセンス転写産物T → Uコーディング（非テンプレート／センス）鎖から転写されたRNA鎖。注：すべてのチミンがウラシル（ ）に置換されている点を除けば、コーディング（非テンプレート／センス）DNA鎖と相補的であり、非コーディング（テンプレート／アンチセンス）DNA鎖と 同一である。

各鎖に割り当てられる名前は、実際にはタンパク質の情報（「センス」情報）を含む配列をどちらの方向に記述するかによって決まり、どちらの鎖が「上」または「下」と表記されるか（どちらが上かは任意）によって決まるのではありません。鎖のラベル付けにおいて重要な唯一の生物学的情報は、末端5'リン酸基と末端3'水酸基（対象となる鎖または配列の末端）の相対的な位置です。なぜなら、これらの末端が転写と翻訳の方向を決定するからです。5'末端と3'末端が記されている限り、5'-CGCTAT-3'と表記された配列は、3'-TATCGC-5'と表記された配列と同等です。末端がラベル付けされていない場合は、慣例的に両方の配列が5'から3'の方向に表記されていると想定されます。 「ワトソン鎖」は5′から3′への上鎖（5′→3′）を指し、「クリック鎖」は5′から3′への下鎖（3′←5′）を指します。[ 4 ]ワトソン鎖とクリック鎖はどちらも、そこから作られる特定の遺伝子産物に応じて、センス鎖またはアンチセンス鎖のいずれかになります。

例えば、国立生物工学情報センター（NCBI）データベースで使用されているURA3遺伝子の別名である「YEL021W」という表記は、この遺伝子が酵母（Y）染色体V番（E）の左腕（L）のセントロメアから21番目のオープンリーディングフレーム（ORF）にあり、発現コード鎖がワトソン鎖（W）であることを示します。「YKL074C」は、XI染色体のセントロメアの左74番目のORFにあり、コード鎖がクリック鎖（C）であることを示します。「プラス」鎖と「マイナス」鎖を指す紛らわしい用語も広く使用されています。鎖がセンス（ポジティブ）であるかアンチセンス（ネガティブ）であるかにかかわらず、NCBI BLASTアライメントのデフォルトのクエリ配列は「プラス」鎖です。

アンビセンス

プラスセンスとマイナスセンスの両方の能力を持つ一本鎖ゲノムは、アンビセンスゲノムと呼ばれます。一部のウイルスはアンビセンスゲノムを持っています。ブニヤウイルスは3つの一本鎖RNA（ssRNA）断片を持ち、その中にはプラスセンスとマイナスセンスの両方のセクションを含むものもあります。アレナウイルスもアンビセンスゲノムを持つssRNAウイルスであり、ゲノムの大小セグメントの5'末端の一部を除き、主にマイナスセンスである3つの断片を持っています。

アンチセンスRNA

内因性のmRNA 転写産物に相補的な RNA 配列は、「アンチセンス RNA」と呼ばれることがあります。言い換えれば、RNA のコード配列に相補的な非コード鎖であり、これはマイナスセンスウイルス RNA に似ています。mRNA が相補的なアンチセンス RNA 配列と二重鎖を形成すると、翻訳がブロックされます。このプロセスはRNA 干渉に関連しています。細胞はマイクロRNAと呼ばれるアンチセンス RNA 分子を自然に生成することができ、これが相補的な mRNA 分子と相互作用してその発現を阻害します。この概念は分子生物学技術としても利用されており、目的の遺伝子の発現をブロックするために、アンチセンス RNA をコードするトランスジーンを人工的に導入します。放射性または蛍光標識されたアンチセンス RNA は、さまざまな細胞タイプにおける遺伝子の転写レベルを示すために使用できます。

いくつかの代替アンチセンス構造型がアンチセンス療法として実験的に応用されている。米国では、食品医薬品局（FDA）がアンチセンスホスホロチオエートオリゴヌクレオチドであるフォミビルセン（Vitravene）[ 5 ]とミポメルセン（Kynamro）[ 6 ]をヒト治療薬として承認している。

ウイルスのRNAセンス

ウイルス学では、「センス」という用語は少し異なる意味を持ちます。RNAウイルスのゲノムは、プラス鎖（「プラス鎖」とも呼ばれます）とマイナス鎖（「マイナス鎖」とも呼ばれます）のいずれかに分類されます。多くの場合、「センス」と「鎖」という用語は同じ意味で使用されます。ウイルスゲノムがプラスセンスかマイナスセンスかは、ウイルスを分類する基準として用いられます。

肯定的な意味

プラスセンス（5′ -to- 3′）ウイルスRNAは、特定のウイルスRNA配列がウイルスタンパク質（例えば、ウイルス複製に必要なもの）に直接翻訳される可能性があることを意味します。したがって、プラスセンスRNAウイルスでは、ウイルスRNAゲノムはウイルスmRNAと見なすことができ、宿主細胞によって直ちに翻訳されます。マイナスセンスRNAとは異なり、プラスセンスRNAはmRNAと同じセンスです。一部のウイルス（例えば、コロナウイルス科）は、mRNAとして機能し、相補的なRNA中間体の助けを借りずにタンパク質を直接合成するために使用できるプラスセンスゲノムを持っています。このため、これらのウイルスはビリオンにRNAポリメラーゼをパッケージ化する必要がなく、RNAポリメラーゼはウイルスのゲノムが複製されるために必要なので、宿主細胞によって最初に生成されるタンパク質の1つになります。

否定的な意味

ウイルスのマイナスセンスRNA（3'-5'末端）は、まずmRNAとして機能するプラスセンスRNAに転写される必要があります。DNAと同様に、マイナスセンスRNAは、それがコードするmRNAと相補的なヌクレオチド配列を持ちます。また、DNAと同様に、このRNAは直接タンパク質に翻訳することはできません。一部のウイルス（例えばインフルエンザウイルス）はマイナスセンスゲノムを持つため、ウイルス粒子内にRNAポリメラーゼを持たなければなりません。

アンチセンスオリゴヌクレオチド

遺伝子サイレンシングは、 RNA標的と相補的な短い「アンチセンスオリゴヌクレオチド」を細胞に導入することで達成できます。この実験は1978年にザメクニックとスティーブンソンによって初めて行われ[ 7 ] 、実験室実験だけでなく、臨床応用（アンチセンス療法）の可能性も秘めており、現在も有用な手法となっています。[ 8 ]インフルエンザウイルス[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]呼吸器合胞体ウイルス（RSV）[ 9 ]やSARSコロナウイルス（SARS-CoV）[ 9 ]など、いくつかのウイルスは、宿主細胞内での複製を阻害するためにアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて標的とされています。

アンチセンスオリゴヌクレオチドにDNA鎖またはDNAミミック（ホスホロチオエートDNA、2′F-ANAなど）が含まれている場合、RNase Hをリクルートして標的RNAを分解することができます。これにより、遺伝子サイレンシングのメカニズムは触媒的になります。二本鎖RNAも、RNAi / siRNA経路を介して触媒的な酵素依存性アンチセンス剤として作用します。この経路では、センス鎖-アンチセンス鎖対合による標的mRNAの認識と、それに続くRNA誘導サイレンシング複合体（RISC）による標的mRNAの分解が関与します。R1プラスミドhok/sokシステムは、結果として生じるRNA二本鎖の酵素分解を介した酵素依存性アンチセンス制御プロセスのもう一つの例です。

その他のアンチセンス機構は酵素依存的ではありませんが、標的RNAの立体的ブロッキング（例えば、翻訳阻害や選択的スプライシング誘導）を伴います。立体的ブロッキング型アンチセンス機構では、高度に修飾されたオリゴヌクレオチドが用いられることが多いです。RNase Hによる認識を必要としないため、2'-O-アルキルオリゴヌクレオチド、ペプチド核酸（PNA）、ロックド核酸（LNA）、モルフォリノオリゴマーなどの化学構造がこれに該当します。

参照

参考文献

  1. ^ Anne-Lise Haenni (2003). 「アンビセンスウイルスの発現戦略」.ウイルス研究. 93 (2): 141– 150. doi : 10.1016/S0168-1702(03)00094-7 . PMID  12782362 .
  2. ^角谷 剛志; 早野 雄三; 林 剛志; 美濃部 雄三 (1991). 「イネ縞葉枯ウイルスのアンビセンスセグメント3：2つのアンビセンスセグメントを持つウイルスの初例」 . J Gen Virol . 72 (2): 465–8 . doi : 10.1099/0022-1317-72-2-465 . PMID 1993885 . 
  3. ^ Zhu Y; Hayakawa T; Toriyama S; Takahashi M. (1991). 「イネ縞葉枯ウイルスRNA3の完全ヌクレオチド配列：アンビセンスコーディング戦略」 . J Gen Virol . 72 (4): 763–7 . doi : 10.1099/0022-1317-72-4-763 . PMID 2016591 . 
  4. ^ Cartwright, Reed; Dan Graur (2011年2月8日). 「ワトソン鎖とクリック鎖の多重人格」 . Biology Direct . 6 :7. doi : 10.1186/1745-6150-6-7 . PMC 3055211. PMID 21303550 .  
  5. ^ 「FDAがCMV治療薬フォミビルセンを承認」healio . 1998年10月1日. 2020年9月18日閲覧。
  6. ^ 「FDA、遺伝性コレステロール疾患の希少疾病用医薬品を承認」 Drug Topics . 2013年1月30日. 2020年9月18日閲覧。
  7. ^ Zamecnik, PC; Stephenson, ML (1978). 「特異的オリゴデオキシヌクレオチドによるラウス肉腫ウイルス複製および細胞形質転換の阻害」 . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 75 ( 1): 280– 284. Bibcode : 1978PNAS...75..280Z . doi : 10.1073/pnas.75.1.280 . PMC 411230. PMID 75545 .  
  8. ^ Watts, JK; Corey, DR (2012). 「実験室と臨床における疾患遺伝子のサイレンシング」 . J. Pathol . 226 (2): 365– 379. doi : 10.1002/path.2993 . PMC 3916955. PMID 22069063 .  
  9. ^ a b c Kumar, Binod; Khanna, Madhu; Meseko, Clement A.; Sanicas, Melvin; Kumar, Prashant; Asha, Kumari; Asha, Kumari; Kumar, Prashant; Sanicas, Melvin (2019年1月). 「呼吸器ウイルス感染症に対する核酸ベースの治療薬の進歩」 . Journal of Clinical Medicine . 8 (1): 6. doi : 10.3390/jcm8010006 . PMC 6351902. PMID 30577479 .  
  10. ^ Kumar, Binod; Asha, Kumari; Khanna, Madhu; Ronsard, Larance; Meseko, Clement Adebajo; Sanicas, Melvin (2018-01-10). 「新興インフルエンザウイルスの脅威：現状と治療・制御の新たな展望」Archives of Virology . 163 (4): 831– 844. doi : 10.1007/s00705-018-3708-y . ISSN 0304-8608 . PMC 7087104. PMID 29322273 .   
  11. ^ Kumar, Prashant; Kumar, Binod; Rajput, Roopali; Saxena, Latika; Banerjea, Akhil C.; Khanna, Madhu (2013-06-02). 「インフルエンザAウイルスゲノムの共通3′ NCRに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの交差防御効果」. Molecular Biotechnology . 55 (3): 203– 211. doi : 10.1007/s12033-013-9670-8 . ISSN 1073-6085 . PMID 23729285. S2CID 24496875 .   
  12. ^ Kumar, B.; Khanna, Madhu; Kumar, P.; Sood, V.; Vyas, R.; Banerjea, AC (2011-07-09). 「A型インフルエンザウイルスM1遺伝子の核酸による切断は、切断部位近傍にハイブリダイズするように標的を定めたアンチセンス分子によって著しく増強される」. Molecular Biotechnology . 51 (1): 27– 36. doi : 10.1007/s12033-011-9437-z . ISSN 1073-6085 . PMID 21744034. S2CID 45686564 .   
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