シーケンシャルモデル
生化学で使用されるモデルの種類

シーケンシャルモデル（ KNFモデルとも呼ばれる）は、タンパク質サブユニットの協同性を記述する理論である。[1]このモデルは、タンパク質の立体構造がリガンドの結合ごとに変化し、隣接する結合部位におけるリガンドに対する親和性が順次変化すると仮定している。これは協同的結合の一つの説明となる。

四量体タンパク質における KNF モデルの視覚的表現。

概要

酵素のアロステリック制御に関するこのモデルは、多量体タンパク質のサブユニットが2つの構造状態をとることを示唆している。 [1]リガンドの結合は、多量体タンパク質の他のサブユニットの構造変化を引き起こす。サブユニットは独立して構造変化を起こすが（MWCモデルとは対照的）、1つのサブユニットの切り替えにより、後続のサブユニットが同じ構造変化を起こすために必要なエネルギーが減少するため、他のサブユニットが変化しやすくなる。さらに、1つのサブユニットにリガンドが結合するとタンパク質の形状が変わり、それによって他のサブユニットが高親和性状態に構造を切り替えやすくなる。リガンド結合は負の協同性、つまり次の結合部位でのリガンドに対する親和性の低下をもたらすこともあり、この特徴により、KNFモデルは正の協同性のみを示唆するMWCモデルとは異なる。[2] [3]このモデルは、最初にこのモデルを提案したKoshland 、Némethy、FilmerにちなんでKNFと名付けられている。[1]

歴史

多量体タンパク質は、リガンドに結合すると、そのリガンドに対する親和性が変化します。このプロセスは協同性として知られています。この現象は、クリスチャン・ボーアによるヘモグロビンの分析によって初めて発見されました。ヘモグロビンの分子状酸素に対する結合親和性は、酸素がサブユニットに結合すると増加します。[1]協奏モデル（またはMWCモデル、対称性モデル）は、この現象を理解するための理論的根拠を提供します。このモデルは、多量体タンパク質がT状態とR状態の2つの異なる状態に存在すると提唱しています。リガンドが結合すると、 2つの状態間の平衡はR状態へと移行します。これは、リガンド結合によるタンパク質の立体構造変化に起因すると考えられています。このモデルは、ヘモグロビンのS字状結合曲線を説明するのに役立ちます。[4]

KNFモデル（誘導適合モデル、シーケンシャルモデルとも呼ばれる）は、異なる結合状態の可能性に対処するために考案された。[5] 1966年にKoshland、Némethy、Filmerによって開発されたKNFモデルは、協同性をシーケンシャルプロセスとして記述する。このプロセスでは、リガンド結合によってタンパク質の近位サブユニットのコンフォメーション、ひいては親和性が変化し、結果として、特定のリガンドに対して異なる親和性を持つ複数の異なるコンフォメーションが生じる。このモデルは、MWCモデルが個々の結合部位のコンフォメーション変化を考慮せず、代わりに単一のタンパク質全体のコンフォメーション変化を示唆することで、協同性を過度に単純化していることを示唆している。[4]

KNFモデルを導くルール

KNFモデルは、酵素への基質結合の誘導適合モデルの構造理論に従っています。[5]酵素のコンフォメーションのわずかな変化は、リガンドの遷移状態への結合親和性を向上させ、反応を触媒します。これは、リガンドが別のサブユニットに結合する際にリガンド結合部位のコンフォメーションが変化することを協同性としてモデル化するKNFモデルに従っています。

KNFモデルは2つの重要な仮定に基づいています。[6]

  1. タンパク質は、リガンドに結合していないときは、リガンドに対する親和性が低いか高いかのいずれかの単一の状態で存在します。
  2. 結合部位がライゲーションされると、タンパク質のその領域に構造変化が生じます。タンパク質のこの領域の変化は、同じタンパク質上の隣接する結合部位の構造に影響を与え、リガンドに対する親和性を変化させる可能性があります。負の協同性では親和性は高い状態から低い状態へ変化しますが、正の協同性では親和性は低い状態から高い状態へ変化します。

KNFモデルは、2002年にコシュランドとハマディによってi3協同性として造語された特性を示す酵素を特徴づける。 [ 2]この用語は、著者らが他の協同性の説明や種類を提案していないため、シーケンシャルモデルの構造的性質を説明するためにのみ使用されている。[7] これらの3つの特性は以下のとおりである。

  1. 多量体タンパク質のサブユニットの性質は、互いに同一であるということである。
  2. リガンド結合はタンパク質の構造変化を引き起こす
  3. 構造変化はタンパク質内の分子内再配置である

多量体で協調的に作用するタンパク質の i 3性質は、モデル検証を使用してシーケンシャルモデルの構造的および物理的基礎を標準化するのに役立ちます。

MWCモデルとの比較

構造上の違い

MWCモデルとKNFモデルの主な違いは、構造変化の規模にあります。[6]どちらのモデルも、タンパク質の特定のリガンドに対する親和性はリガンドの結合によって変化すると示唆していますが、MWCモデルは、タンパク質全体を巻き込んだ四次構造変化によって、T状態からR状態へと変化すると示唆しています。一方、KNFモデルは、これらの構造変化はタンパク質内の三次構造レベルで起こり、隣接するサブユニットがリガンドの結合に伴って構造変化を起こすと示唆しています。[8]

MWCモデルとは異なり、KNFモデルは「負の協同性」の可能性を示唆している。[2] [6]この用語は、タンパク質のサブユニットに1つ以上のリガンドが結合した後に、タンパク質の他の結合部位におけるリガンドへの親和性が低下することを指す。MWCモデルは正の協同性のみを許容し、T状態からR状態への単一の構造変化によって、リガンドが結合していない結合部位におけるリガンドへの親和性が増加する。したがって、T状態へのリガンドの結合は、T状態、すなわち低親和性状態のタンパク質の量を増加させることはできない。

負の協同性は、チロシルtRNA合成酵素やグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼなど、生物学的に重要な分子の多くで観察されています。[3] [6]実際、2002年にKoshlandとHamadaniによって行われた体系的な文献レビュー（i3協同性という造語を作ったのと同じ文献レビュー）では、負に協同するタンパク質は、科学的に研究された協同性を示すタンパク質の50％弱を占め、正に協同するタンパク質は残りの50％強を占めていることが示されています。[2]

ヘモグロビンの機能的差異

ヘモグロビンは4分子の酸素を輸送する四量体タンパク質であり、生物学的に非常に重要なタンパク質であり、アロステリーの議論の対象となってきた。ヘモグロビンはシグモイド結合曲線を示し、協同性を示す。ほとんどの科学的証拠は協調的な協同性を示しているが、[9] [10]特定のヘムサブユニットの酸素に対する親和性に関する研究により、特定の生理学的条件下では、サブユニットが逐次アロステリーの特性を示す可能性があることが明らかになっている。[11] 核磁気共鳴（NMR）研究では、リン酸存在下では、脱酸素化された成人ヒトヘモグロビンのαヘムサブユニットは、βサブユニットと比較して分子状酸素に対する親和性が高くなることが示されている。結果は、αサブユニットが四級低親和性T状態で酸素に対してより高い親和性を持つという修正協調モデル、またはリン酸結合によって部分的にオリゴマー化された状態が形成され、T状態やR状態とは異なるβサブユニットの低親和性形態が安定化されるという逐次モデルのいずれかを示唆している。[11]このように、生理学的条件に応じて、MWCモデルとKNFモデルの組み合わせがヘモグロビンの結合特性を最も包括的に説明すると思われる。[9]

参考文献

  1. ^ abc Koshland, DE , Némethy, G. and Filmer, D. (1966) サブユニットを含むタンパク質における実験的結合データと理論モデルの比較. 生化学5, 365–385. DOI: 10.1021/bi00865a047
  2. ^ abcd Koshland, Daniel E.; Hamadani, Kambiz (2002-12-06). 「プロテオミクスと酵素協同性モデル」. J​​ournal of Biological Chemistry . 277 (49): 46841– 46844. doi : 10.1074/jbc.R200014200 . ISSN  0021-9258. PMID  12189158.
  3. ^ ab Henis, YI; Levitzki, A (1980-09-01). 「リガンド競合実験から推定したグリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素における負の協同性のメカニズム」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 77 (9): 5055– 5059. Bibcode :1980PNAS...77.5055H. doi : 10.1073/pnas.77.9.5055 . ISSN  0027-8424 . PMC 349994. PMID  6933545. 
  4. ^ ab Marzen, Sarah; Garcia, Hernan G.; Phillips, Rob (2013-05-13). 「Monod-Wyman-Changeux (MWC) モデルの統計力学」. Journal of Molecular Biology . 425 (9): 1433– 1460. doi :10.1016/j.jmb.2013.03.013. ISSN  1089-8638. PMC 3786005. PMID 23499654  . 
  5. ^ ab 「モデル結合システム」Biology LibreTexts . 2013年11月21日. 2017年2月21日閲覧。
  6. ^ abcd アラン・ファーシュト (1999).タンパク質科学における構造とメカニズム：酵素触媒とタンパク質フォールディングへのガイド. フリーマン. ISBN 9780716732686. OCLC  837581840。
  7. ^ ダニエル・L. ピューリッチ (2010-06-16). 酵素反応速度論：触媒と制御：理論とベストプラクティス手法のリファレンス. エルゼビア. ISBN 9780123809254。
  8. ^ Ronda, Luca; Bruno, Stefano; Bettati, Stefano (2013-09-01). 「動物ヘモグロビンのアロステリック制御における三次および四次効果」. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics . 酸素結合および感知タンパク質. 1834 (9): 1860– 1872. doi :10.1016/j.bbapap.2013.03.013. PMID  23523886.
  9. ^ ab Cui, Qiang; Karplus, Martin (2017-03-25). 「アロステリーと協同性の再考」. Protein Science . 17 (8): 1295– 1307. doi :10.1110/ps.03259908. ISSN  0961-8368. PMC 2492820. PMID 18560010  . 
  10. ^ Berg, Jeremy M.; Tymoczko, John L.; Stryer, Lubert (2002-01-01). 「ヘモグロビンは酸素を協調的に結合することで効率的に酸素を輸送する」。2021年4月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。 {{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=（ヘルプ）が必要です
  11. ^ ab Lindstrom, Ted (1972). 「ヒト成人ヘモグロビンにおけるαヘムとβヘムの機能的非等価性」. Proceedings of the National Academy of Sciences . 69 (7): 1707– 1710. Bibcode :1972PNAS...69.1707L. doi : 10.1073/pnas.69.7.1707 . PMC 426783. PMID  4505648 . 
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