ブプレノルフィン/ナロキソン
オピオイド治療

医薬品化合物
ブプレノルフィン/ナロキソン
オピオイドであるブプレノルフィン
オピオイド拮抗薬であるナロキソン
の組み合わせ
ブプレノルフィンオピオイド調節薬
ナロキソンオピオイド拮抗薬
臨床データ
商号サブオキソン、その他[1]
AHFS / Drugs.comモノグラフ
ライセンスデータ
  • US  DailyMed： ブプレノルフィンとナロキソン
妊娠
カテゴリー
  • AU : C

投与経路		舌下、頬側
ATCコード
法的地位
法的地位
識別子
CAS番号
  • 352020-56-5
PubChem CID
  • 11274356
ケッグ
  • D10250
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID50188706

ブプレノルフィン/ナロキソンは、サブオキソンなどのブランド名で販売されており、ブプレノルフィンとナロキソンを含む固定用量の配合薬です。[3]オピオイド使用障害の治療に使用され、オピオイド使用障害による死亡率を50％低下させます（ヘロインやフェンタニルなどの完全作動性オピオイドの過剰摂取のリスクを軽減することにより）。[3] [5] [6]使用への渇望と離脱症状を軽減します。[7]ブプレノルフィン/ナロキソンは、舌下または頬の2つの異なる形で使用できます。[1]

副作用には、呼吸抑制（呼吸数減少）、瞳孔小縮、眠気、低血圧などがあります。[3]ブプレノルフィン/ナロキソンの過剰摂取リスクは（他の鎮静剤と​​併用しない限り）極めて低く、メサドンよりも低いですが、[7]ブプレノルフィン/ナロキソンではメサドンよりも治療を中止する人が多いです。[7]ブプレノルフィン（メサドンと同様）は妊娠中の治療選択肢となります。

ブプレノルフィンは低用量では通常のオピオイド効果を示し、一定量を超えて高用量を投与しても効果は増強されない。[8]このため、他のオピオイドに比べて過剰摂取のリスクが低いと考えられている。[8]ナロキソンはオピオイド拮抗薬であり、注射投与すると他のオピオイド（ブプレノルフィンを含む）の効果と競合し、その効果を阻害する。[3]ナロキソンは経口摂取では吸収率が低いため、溶解して注射することで誤用されるリスクを低減するために添加されている。[1]注射や鼻腔内投与による誤用は依然として発生しており、最近では注射による誤用防止におけるナロキソンの有効性が疑問視されており、ナロキソンを含む製剤はブプレノルフィン単独の製剤よりも安全性が低い可能性がある。[3] [9]米国における誤用率は他のオピオイドよりも低いようである。[10]

この配合製剤は、2002年に米国で医療用として承認され、[3] [10] [11]、2017年に欧州連合で承認されました。 [4]ジェネリック版は2018年に米国で承認されました。[12] 2019年には、100万回以上の処方があり、米国で272番目に処方されている薬でした 。[13]

医療用途

舌下錠
フィルム（パッケージ）

ブプレノルフィン/ナロキソンは、オピオイド使用障害の治療に使用されます。[14]ブプレノルフィン/ナロキソンの使用は、オピオイドの使用を完全に中止するよりも、一般的に長期的な転帰が良好です。[7]これには、薬物使用による過剰摂取のリスクの低下が含まれます。[7]オピオイド受容体への高い結合親和性と低い活性化により、オピオイドへの渇望と離脱症状が軽減され、ハイになって別のオピオイドに再発するのを防ぎます。維持療法では、ブプレノルフィン単独よりも、この2つの薬剤の併用が好まれます。これは、製剤にナロキソンが含まれているため、静脈内投与を抑制するのに役立つと考えられているからです。[14]しかし、ナロキソンの追加によってこの利点が得られるという考えは疑問視されており、薬物関連のオンラインフォーラムの投稿者には、ナロキソンと併用されているにもかかわらず、ブプレノルフィン製剤を注射することで高揚感を得ることができたと述べている。[9]

ブプレノルフィン/ナロキソンはオピオイド依存症の治療に効果があり、米国国立薬物乱用研究所によると推奨される第一選択薬です。[10]この薬はオピオイド依存症の有効な維持療法であり、メサドンとほぼ同等の有効性があります。ブプレノルフィン/ナロキソンとメサドンの両方の治療法 は、禁欲に基づく治療よりも大幅に効果的です。[7] [15] 2023年10月以降、処方者はオピオイド依存症にブプレノルフィン/ナロキソンを処方するために薬物中毒治療法（DATA 2000）の免除を受ける必要がなくなりました。[16] スケジュールIIIの権限を含む現在のDEA登録を受けているすべての開業医は、該当する州法で許可されている場合、オピオイド使用障害に対してブプレノルフィンを処方できるようになりました。薬物乱用・精神衛生サービス局は、開業医に対し、薬物使用障害の治療を必要とする患者を診療所で治療することを奨励しています。ブプレノルフィン/ナロキソンは、専門のセンターを必要とするメサドンとは異なり、診療所の外ではるかに容易に処方できるため、人々はこの薬をより簡単に利用でき、投与の自由度が高まります。しかし、この脆弱な集団ではリスクも高まります。ブプレノルフィン/ナロキソンは、社会的に安定したオピオイド使用者で、センターから毎日薬を受け取ることができない人、定期的なプライマリケア受診を必要とする別の病状がある人、またはすべての能力を維持することが必要な仕事や日常生活があり鎮静剤を服用できない人には推奨される場合があります。[7]ブプレノルフィン/ナロキソンは、高齢者、ベンゾジアゼピンや他の鎮静剤を大量に服用している人、アルコール使用障害を併発している人、オピオイド耐性が低い人、 QT間隔延長のリスクが高い人など、メサドンの毒性リスクが高い人にも、メサドンよりも推奨されます。心理社会的支援やカウンセリングと組み合わせて薬を使用することも有用である。[3] [17]   

利用可能なフォーム

ブプレノルフィン／ナロキソンは舌下製剤（舌下で溶解する製剤）として入手可能です。錠剤製剤はフィルム製剤と比較して、処方者の意図とは異なる方法で転用・使用される可能性が高く、また錠剤製剤は小児による誤飲のリスクが高いという証拠はありません。[18]舌下製剤間には様々な薬物動態学的差異があります。 [19]

禁忌

禁忌は重度の呼吸器または肝機能障害および急性アルコール依存症である。[17]オピオイドとの交差反応性に関する報告は限られているが、可能性はある。[20]ブプレノルフィン/ナロキソン投与中に中枢神経系（CNS）抑制剤の併用、アルコール摂取、またはその他のCNS抑制因子を摂取すると、重篤な中枢神経系（CNS）および呼吸抑制が起こることもある。

副作用

副作用はブプレノルフィンや他のオピオイドと同様である。[17]さらに、ナロキソンはオピオイドに化学的に依存している人に離脱症状を引き起こす可能性がある。[17]舌下錠の最も一般的な副作用（多い順から少ない順）には、頭痛、オピオイド離脱症候群、痛み、吐き気、発汗増加、睡眠障害などがある。[21]フィルム製剤で見られる最も一般的な副作用は、舌の痛み、口内の感覚低下と発赤、頭痛、吐き気、嘔吐、過度の発汗、便秘、オピオイド離脱の兆候と症状、睡眠障害、痛み、四肢の腫れなどである。[3]承認後、舌下ストリップ（サブオキソンストリップ）のブプレノルフィン/ナロキソンで最も頻繁に報告された副作用は、末梢浮腫、口内炎、舌炎、口腔内の水疱、口内炎（口内炎）です。[22] [23]ブプレノルフィン/ナロキソンの使用は、特定の歯科的問題（虫歯や歯の喪失を含む）を発症するリスクを高める可能性もあります。[24] [25] [26]

ブプレノルフィン／ナロキソンは、アゴニスト作用とアンタゴニスト作用の両方を有するため、メサドンよりも副作用プロファイルが軽度で、呼吸器への影響も限定的です。しかし、ブプレノルフィン／ナロキソンは肝酵素値を上昇させる可能性があるため、安定した肝疾患を持つ患者においてはメサドンよりも安全性が低い可能性があります。[27]

依存と離脱

ブプレノルフィンは部分オピオイドアゴニストであるため、過剰摂取すると、オピオイド非依存／耐性のある人に不快な症状を引き起こす可能性がある。ブプレノルフィンとナロキソンの配合剤の舌下製剤は、ブプレノルフィン単独に比べて薬剤の注射による影響を減らすように設計されている。指示通りに舌下で配合剤を服用すれば、ナロキソンを追加してもブプレノルフィンの効果が減弱することはない。オピオイド依存者が配合剤の舌下錠を溶かして注射すると、ナロキソンの高い非経口バイオアベイラビリティのために離脱症状が誘発される可能性があると考えられている。[28]しかし、注射による乱用防止におけるナロキソンの有効性は最近疑問視されており、ナロキソンを含む製剤はブプレノルフィン単独の製剤よりも安全性が低い可能性がある。[9] このメカニズムは静脈注射を抑止する働きをするかもしれないが、サブオキソン製剤は、非依存者が舌下で使用するとオピオイド作動薬の「ハイ」状態を引き起こし、オピオイド依存につながる可能性がある。[28] [29]

相互作用

ブプレノルフィンの鎮静作用／麻薬作用は、他のオピオイド、ベンゾジアゼピン、第一世代抗ヒスタミン薬、アルコール、抗精神病薬などの鎮静物質によって増強されます。また、オピオイド、特にベンゾジアゼピンは、致死的となる可能性のある呼吸抑制のリスクを高めます。[17]

ケトコナゾールなどの肝臓酵素CYP3A4の強力な阻害剤はブプレノルフィンの濃度を中程度に上昇させるが、CYP3A4誘導剤は理論的にはブプレノルフィンの濃度を低下させる可能性がある。[3] [17]

薬理学

作用の理論モデル: 舌下摂取した場合 (上) と静脈内注射した場合 (下) のオピオイド受容体におけるブプレノルフィン/ナロキソン。
部分作動薬としてのブプレノルフィン：ブプレノルフィンは、用量を増量してもμ-オピオイド受容体を完全に活性化することはできません。これは、濃度反応曲線におけるプラトーとして示されます。モルヒネ（天然）やロイシンエンケファリン（体内で生成される）などのオピオイドは、より大きな最大反応をもたらします。トラマドールは、ブプレノルフィンと完全作動薬の中間の活性を示す部分作動薬です。ブプレノルフィンとナロキソンの薬理作用に関する詳細な説明は、https://www.youtube.com/watch?v=_y8DGjkP1so でご覧いただけます。

作用機序

ブプレノルフィンはオピオイド受容体に強く結合し、中枢神経系（CNS）において鎮痛剤として作用します。μオピオイド受容体に高い親和性で結合し、CNSにおいて鎮痛効果を発揮します。ブプレノルフィンはμオピオイド受容体の部分作動薬であり、κオピオイド受容体の弱い拮抗薬でもあります。部分作動薬として、ブプレノルフィンはオピオイド受容体に結合して活性化しますが、受容体占有率が最大であっても、完全作動薬と比較して受容体に対する効力は部分的です。そのため、オピオイド受容体への作用が穏やかで、依存性や習慣性が低いため、オピオイド依存症の治療に適しています。

ナロキソンは純粋なオピオイド拮抗薬であり、中枢神経系内のオピオイド分子と競合してオピオイド受容体への結合を阻害します。[15]ナロキソンの結合親和性は、μ-オピオイド受容体に対して最も高く、次いでδ-オピオイド受容体、κ-オピオイド受容体に対して最も低くなります。[30]ナロキソンは生物学的利用能が低く、経口投与後すぐに不活性化されます。[31]注射すると、その効果を最大限に発揮します。

抑止剤としてのナロキソンの機能原理は以下の通りである。処方通りに舌下投与した場合、ブプレノルフィンのオピオイド受容体への作用が優勢となり、ナロキソンの作用は経口吸収が低いため無視できる。しかし、注射または吸入によって乱用しようとする者に対しては、ナロキソンが拮抗薬として作用し、オピオイドの多幸感を減弱させたり、オピオイド依存者においては離脱症状を誘発したりする。[15]これは、ブプレノルフィンに対する処方者の意図した使用法からの逸脱の可能性を低減するが、完全に排除するわけではない。[32]ナロキソンが乱用抑止剤としての効果が限定的である理由の一つは、ブプレノルフィンがナロキソンよりもμオピオイド受容体に強く結合することである。[32]

薬物動態学

異なる舌下ブプレノルフィン/ナロキソン製品間では、薬物動態にわずかな違いがあります。[19]これらの違いにより、人がある製品から別の製品に切り替えるときに用量の変更が必要になる場合があります。[19]ブプレノルフィン/ナロキソン舌下フィルム（商品名 Suboxone など）は、同じ用量で、元のブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠よりも高いブプレノルフィン最大血漿濃度（C max）および曲線下面積（AUC、総薬物曝露の指標）を実現します。[19]たとえば、ブプレノルフィン/ナロキソン用量が 8 mg/2 mg の場合、元の錠剤製剤の単回投与後のブプレノルフィン C max は約 3 ng/mL ですが、8 mg/2 mg フィルム製剤では約 3.55 ng/mL です。[19]ズブソルブ（商品名）舌下錠は、オリジナルの舌下錠よりもブプレノルフィンの生物学的利用能が高く、一方、ブナベイル（商品名）口腔内フィルムは最も高い生物学的利用能を有しています。 [19]例えば、ブナベイル4.2mg/0.7mgの単回投与では、Cmaxは約3.41ng/mLに達します。 [ 19]

ブプレノルフィン

ブプレノルフィンは肝臓で主にシトクロムP450（CYP）アイソザイムCYP3A4を介してノルブプレノルフィンに代謝される。ブプレノルフィンのグルクロン酸抱合は主にUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）であるUGT1A1およびUGT2B7によって行われ、ノルブプレノルフィンはUGT1A1およびUGT1A3によってグルクロン酸抱合される。これらのグルクロン酸抱合体は、主に胆汁への排泄によって体外に排出される。ブプレノルフィンの消失半減期は20～73時間（平均37時間）である。主に肝臓で排泄されるため、腎疾患のある人でも蓄積のリスクはない。[33]

ナロキソン

ナロキソンは肝臓での初回通過代謝によって広範囲に不活性化されるため、処方どおりにブプレノルフィン/ナロキソンを使用すると、血液中に活性ナロキソンが生成されることはないでしょう（オピオイド拮抗薬であるナロキソンは、ブプレノルフィンや他のオピオイドの効果を逆転させます）。

社会と文化

料金

ブプレノルフィン/ナロキソンの併用療法のコストはブプレノルフィン単独療法よりも高いが、ある分析では、米国では誤用のリスクが低いため、全体的なコストは低くなると予測されている。[34]

米国でのアクセス

2000年薬物依存症治療法（DATA）以前は、医師はオピオイド依存症の治療に麻薬を処方することができませんでした。麻薬依存症の患者は、治療を受けるために登録クリニックに通わなければなりませんでした。DATAの施行により、サブオキソンはオピオイド依存症の診療所での治療に初めて承認された薬剤となりました。[1]サブオキソンは医師が診療所で処方できるため、メサドンの代替薬として広く使用されるようになりました。一方、メサドンは専門の依存症治療センターでしか提供できず、その数は限られているため、アクセスが困難な場合が多いのです。薬物補助療法を外来プライマリケア診療に統合することで、患者はサブオキソンを利用できるようになります。[35]また、救急外来（ED）以外でサブオキソンを処方する動きも活発化しています。いくつかの小規模な研究で、救急外来で開始されたサブオキソンは、依存症治療プログラムに紹介された患者や救急外来で短期間の介入を受けた患者と比較して、依存症治療を継続する可能性が高い患者に有効であることが示されています。[36] [37]

サブオキソンへのアクセスは、保険会社によって異なる事前承認要件のために制限される場合があります。保険会社は、特定の薬剤の使用を制限するために事前承認を利用し、保険会社が薬剤費を支払う前に承認を求めます。[38]これは、患者の経済的アクセスと服薬遵守に影響を与える可能性があります。経済的アクセスは、処方者が患者が薬を開始する前に申請しなければならない事前承認によって決定されます。申請が承認されるまでに時間がかかると、患者が薬を開始するのが遅れる可能性があります。事前承認プロセスは、すべての処方箋に承認が必要であるため、服薬遵守にも影響を与える可能性があります。これは、承認を待つ間に治療のギャップや離脱症状を引き起こす可能性があります。いくつかの保険会社や各州のメディケイドは、この治療へのアクセスを向上させるために、サブオキソンの事前承認の使用を廃止しました。[39]

論争

2019年7月、英国企業のレキットベンキーザーグループ（RBグループ）と現在の/以前の関連会社（特に2014年にRBグループから分離したインディバイオール）は、ブランド名サブオキソン（ブプレノルフィン/ナロキソン）の販売およびマーケティングに関して米国司法省（DOJ）と和解した。 [40]不起訴合意には、RBグループが最大14億ドルを支払うことが含まれており、オピオイドクラスの医薬品に関する米国史上最大の和解金となった。[40]この記録は、2020年10月にパーデューファーマがオピオイドの流行による負傷や死亡に関連する請求について刑事罰金、没収、民事損害賠償を含む80億ドルの和解に達したことで破られた。[41] 2019年の訴訟は、サブオキソン舌下錠の規制上の独占権の失効をめぐるRBグループとインディバイオールの反競争的行為を主張したものであった。 [42]司法省は、RBグループとインディバイオールが、サブオキソン舌下フィルム製剤は舌下錠製剤よりも安全であると虚偽の説明をし、「子供がフィルム製剤に誤って曝露される可能性が低い」と虚偽の説明をすることで、プロダクトホッピング・スキーム（企業が規制上の独占権の失効に伴い、ジェネリック医薬品メーカーとの競争を阻止するために、まだ規制上の独占権を有する別の製品に切り替えること）を用いたと主張した。[42]この主張を裏付ける科学的証拠はなかった。[18]また、同社はFDAに苦情を申し立て、ブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠（まさに彼らが以前製造していた製品）が安全ではないという懸念を表明し、他の製薬会社（競合他社）によるジェネリック医薬品の承認申請を米国食品医薬品局（FDA）が却下するよう要請した。[42]

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  42. ^ abc 「レキットベンキーザーグループ、消費者に5000万ドルを支払う。オピオイド依存症治療薬サブオキソンの独占を違法に維持していたというFTCの告発を解決」www.ftc.gov。連邦取引委員会。2019年7月11日。 2020年7月13日閲覧。
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