シナプススケーリング
Form of homeostatic plasticity

神経科学において、シナプススケーリング（または恒常性スケーリング）は恒常性可塑性の一種であり、神経回路の慢性的に高まった活動に対して脳が負のフィードバックで反応し、個々のニューロンが全体的な活動電位の発火率を低下させる。[1]ヘブビアン可塑性メカニズムが神経シナプス接続を選択的に修正するのに対し、シナプススケーリングは、各シナプスの強度を同じ係数（乗法変化）で減少させることにより、すべての神経シナプス接続を正規化し[2]、各シナプスの相対的なシナプス重み付けを維持する。[1]

関与する細胞成分

  1. （化学）シナプス結合：化学シナプスでは、シナプス前ニューロンが神経伝達物質を含む小胞をシナプス間隙に放出します。細胞外神経伝達物質は、シナプス後膜タンパク質受容体と相互作用し、神経伝達物質の一部がシナプス後ニューロンへ移行できるようにします。
  2. シナプス前小胞 ：小胞は化学的シナプス可塑性の手段です。シナプス前ニューロンは、小胞を介してシナプス後ニューロンに情報（神経伝達物質の形で）を中継します。小胞内の神経伝達物質はシナプス間隙へと輸送され、そこで神経伝達物質特異的なシナプス後タンパク質受容体と相互作用します。
  3. グルタミン酸：グルタミン酸は脊椎動物における主要な興奮性神経伝達物質であり、シナプス可塑性に大きな役割を果たしています。シナプス前ニューロンへの刺激は、シナプス前小胞の放出を介してシナプス間隙へのグルタミン酸の放出を誘発します。シナプス間隙に入ったグルタミン酸は、NMDA受容体やAMPA受容体などのシナプス後グルタミン酸作動性タンパク質受容体に結合し、活性化します。
  4. シナプス後AMPA受容体：AMPA受容体は、膜貫通型タンパク質イオンチャネル受容体であり、素早く開閉し、中枢神経系における高速興奮性シナプス伝達を担っています。AMPA受容体は、グルタミン酸が結合できる4つのサブユニットから構成されています。AMPA受容体のサブユニット構成に応じて、受容体はカルシウム、ナトリウム、カリウムなどの陽イオンを透過します。

相互作用

シナプススケーリングは、ニューロンのシナプス後終末（シナプス後ニューロンに属する樹状突起の先端とシナプス前ニューロンに属する軸索の先端が接合する部分）におけるAMPA受容体の量が変化することで生じる、シナプス後恒常性可塑性メカニズムである。この閉ループプロセスにより、ニューロンは、シナプス後AMPA受容体と接触するグルタミン酸（最も一般的な興奮性神経伝達物質）の確率を変化させることで、すべてのシナプス接続におけるシナプス強度を全体的に負のフィードバック制御する能力を獲得する。したがって、ニューロンがシナプス後AMPA受容体の量を調節する能力は、設定された活動電位の発火率を達成する能力を獲得する。[3]

グルタミン酸がシナプス後AMPA受容体と接触する確率は、膜貫通型グルタミン酸受容体とシナプス後AMPA受容体の両方の濃度に比例する。グルタミン酸受容体とシナプス後AMPA受容体が相互作用すると、シナプス後細胞は一時的な脱分極電流、すなわちEPSP（興奮性シナプス後電位）を経験する。シナプス後ニューロンにおけるEPSPの空間的および時間的な蓄積は、ニューロンが活動電位を発火する可能性を高める。したがって、細胞外グルタミン酸（およびその他の陽イオン）の濃度とシナプス後AMPA受容体の量は、ニューロンの活動電位の発火率と直接相関している。いくつかの理論では、各ニューロンはカルシウム依存性細胞センサーを用いて自身の活動電位の発火率を検出していると示唆されている。[4]これらのセンサーは、細胞特異的な恒常性可塑性調節システムへの入力も形成する。シナプススケーリングにおいて、ニューロンはこの情報を用いてスケール係数を決定する。その後、各ニューロンはスケーリング係数を使用して、すべてのシナプス後部位の膜貫通 AMPA 受容体の量を全体的にスケーリング (アップレギュレーションまたはダウンレギュレーション) します。

いくつかの研究では、シナプス後結合における AMPA 受容体の輸送または翻訳に関わる恒常性可塑性には、メカニズム的に異なる 2 つの形態があることが示されています。

  1. AMPA受容体の局所的合成：局所的AMPA受容体の合成は4時間というタイムスケールで起こります。シナプス後ニューロン内のmRNA 翻訳頻度は、局所的AMPA受容体の産生量を変化させます。このメカニズムは、短期間でシナプス後AMPA受容体の量を調節するために用いられます。
  2. 全体的シナプススケーリング：この形態の恒常性可塑性は、数日間（24～48時間）にわたって進行し[3]、局所的なAMPA受容体の合成よりもニューロン全体の発火率に顕著な影響を及ぼします。様々な細胞内輸送機構が、AMPA受容体が細胞全体からシナプス後間隙へ移動することを助けます。

メカニズム

局所AMPA受容体翻訳

AMPA受容体量調節の最も初期の段階（4時間以内）は、シナプス近傍におけるAMPA受容体の局所的合成に依存しており、そこでmRNAが翻訳されてAMPA受容体の局所的転写が行われます。このメカニズムは、短期間でシナプス後AMPA受容体の数を増加させるために用いられます。

井端らは、4時間にわたり薬学的操作を用いてシナプス後膜貫通型GluR2サブユニットを画像化することにより、局所的なAMPA受容体のスケーリング機構を研究した。[5]ニューロンのシナプス部位におけるGluR2タンパク質の可視化には 蛍光顕微鏡が使用された。この研究では、シナプス後発火を阻害するAPVおよびTTXを用いた薬学的操作によってシナプス後発火とNMDA受容体が同時に阻害されると、局所的なAMPA受容体の翻訳が起こることが示された。Turrigiano博士は、シナプス後発火の阻害がAMPA受容体の上方制御を誘導するだろうと仮説を立てた。既存のGluR-2タンパク質の蛍光の変化は、TTX浴後わずか1時間で観察された。シナプス部位の数は一定のままであったことから、この短期的なAMPA受容体合成は既存のシナプス接続でのみ起こることが示された。

シナプス後AMPA受容体の増加がシナプス結合強度の上昇につながるかどうかを検証するため、細胞内電気生理学的記録を行った。細胞内記録では、TTX処理4～5時間後にmEPSC振幅の顕著な増加（対照値の約130%増）が示された。TTX処理時間をさらに長くすると、mEPSC振幅のより顕著な増加が認められた。このAMPA受容体の移動は、局所的なmRNA転写によって誘導されると考えられている。

グローバル

この形態のシナプススケーリングは数日間かけて進行し、局所的なAMPA受容体の移動よりもニューロン全体の発火率に顕著な影響を及ぼします。様々な細胞内輸送機構が、AMPA受容体がニューロン全体からシナプス後間隙へ移動することを助けます。

マルチ電極アレイ上で増殖しているラット皮質in vitro神経回路網（in vitro 3週間以上）に対して、長期にわたる共焦点顕微鏡法と電気生理学の同時調査を実施し、ネットワーク活動レベルと個々のシナプスの大きさの変化との相関関係を調べました。[6]具体的には、長期蛍光顕微鏡法を使用して、数日間にわたる個々のシナプスにおけるPSD-95分子の量（蛍光）の変化を追跡しました。PSD-95分子はシナプス後AMPA受容体とNMDA受容体を固定するため、シナプス後膜貫通型グルタミン酸受容体の信頼性の高い定量マーカーとして機能します。この調査は2セットの実験で構成されていました。最初のセットでは、シナプス形態と自発的な神経活動を約90時間監視しました（つまり、神経回路網を乱す外部刺激や薬剤操作は使用しませんでした）。この期間中、個々のシナプスのサイズは大きく変動することが観察されましたが、シナプスサイズの分布と平均シナプスサイズ値は驚くほど一定のままでした。進行中の活動は、大きなシナプスが縮小する傾向を高め、小さなシナプスが成長する傾向を高めることで、シナプスサイズを制限するように作用することがわかりました。つまり、活動はシナプスサイズの分布（集団レベル）を一定の範囲内に維持するように作用しました。2番目の一連の実験では、すべての自発活動をブロックするためにTTXを追加した後に同じ分析を実行しました。これにより、シナプスサイズの分布が広がり、平均シナプスサイズ値が増加しました。個々のシナプスを経時的に追跡すると、そのサイズは依然として大きく変動することが確認されましたが、サイズの変化の程度または方向と初期のシナプスサイズとの間に関係は見つかりませんでした。特に、シナプスサイズの変化が初期のシナプスサイズに比例するという証拠は見つかりませんでした。これは、活動の抑制に関連する AMPA 受容体含有量の恒常的増加は、個々のシナプスにおける AMPA 受容体含有量のスケーリングではなく、活動依存の制約の喪失から生じる集団現象であることを示しています。

恒常性およびヘブ可塑性との関係

シナプス前とシナプス後の恒常性可塑性は、発火率を制御するために協調して機能するという証拠がある。[7]培養下におけるシナプス後活動の阻害（TTXによる）は、mEPSCの振幅と頻度を増加させる可能性がある。 [ 8] mEPSC頻度の増加は、ニューロンにおいてシナプス前グルタミン酸神経伝達物質がシナプス後AMPA受容体と接触する確率が上昇することを示す。さらに、活動電位の発火が（TTXによって）阻害されると、シナプス前小胞の大きさが変化することが示されている。[9]

シナプス前恒常性可塑性には、1) シナプス前神経伝達物質放出量と頻度（例えば、mEPSCの調節）。2) 活動電位発火後の神経伝達物質小胞放出の確率。培養下におけるシナプス後活動阻害（TTXによる）は、mEPSCの振幅と頻度を増加させる可能性がある（頻度は18日以上経過した培養でのみ変化した）。[8] mEPSC頻度の増加は、ニューロンにおいてシナプス前グルタミン酸神経伝達物質がシナプス後AMPA受容体と接触する確率が上昇することを示す。

ヘブの可塑性と恒常性可塑性は密接に関係している。[10]ニューロンはヘブの可塑性メカニズムを利用して、他のニューロンから受け取る相関入力に基づいて神経回路内のシナプス結合を修正する。長期増強(LTP) メカニズムは、関連するシナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンの発火によって駆動される。恒常性可塑性の助けを借りて、LTP と LTD は神経ネットワーク内に正確なシナプス重みを作り出し、維持する。恒常性フィードバック ループがない状態で相関のある神経活動が持続すると、LTP メカニズムによってシナプス結合の強度が継続的にアップ レギュレーションされる。シナプス重みの不特定の強化によって神経活動が不安定になり、わずかな刺激摂動でバーストと呼ばれるネットワーク全体にわたるカオス的な同期発火が引き起こされる可能性がある。これにより、神経ネットワークは計算不能になる。[11]恒常性可塑性によりネットワーク内のすべてのニューロンのシナプス強度が正常化されるため、神経ネットワーク全体の活動が安定します。

参考文献

  1. ^ ab Siddoway, Benjamin; Hou, Hailog; Xia, Houhui (2014年3月). 「恒常性シナプスダウンスケーリングの分子メカニズム」. Neuropharmacology . 78 : 38–44 . doi :10.1016/j.neuropharm.2013.07.009. PMC  8262101. PMID  23911745 .
  2. ^ Turrigiano, GG; Nelson, SB (2000). 「ヘブと神経可塑性における恒常性」Current Opinion in Neurobiology . 10 (3): 358–64 . doi :10.1016/s0959-4388(00)00091-x. PMID  10851171. S2CID  20462620.
  3. ^ ab Turrigiano, GG (2008). 「自己調整ニューロン：興奮性シナプスのシナプススケーリング」. Cell . 135 (3): 422–35 . doi :10.1016/j.cell.2008.10.008. PMC 2834419. PMID 18984155  . 
  4. ^ Marder, E; Goaillard, JM (2006). 「ニューロンとネットワーク機能における変動性、補償、そして恒常性」. Nature Reviews Neuroscience . 7 (7): 563– 74. doi :10.1038/nrn1949. PMID  16791145. S2CID  2870923.
  5. ^ 井端 憲; 孫 琢; トゥリジャーノ GG (2008). 「シナプス後発火の変化によって誘発される急速なシナプススケーリング」. Neuron . 57 (6): 819–26 . doi : 10.1016/j.neuron.2008.02.031 . PMID  18367083.
  6. ^ Minerbi, A; Kahana, R; Goldfeld, L; Kaufman, M; Marom, S; Ziv, NE (2009). 「シナプス強度、シナプスリモデリング、およびネットワーク活動の長期的な関係」. PLOS Biology . 7 (6) e1000136. doi : 10.1371/journal.pbio.1000136 . PMC 2693930. PMID  19554080 . 
  7. ^ Wallace, W; Bear, MF (2004). 「視覚皮質におけるシナプススケーリングの形態学的相関」Journal of Neuroscience . 24 (31): 6928–38 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1110-04.2004 . PMC 6729610 . PMID  15295028. 
  8. ^ ab Wierenga, CJ; Walsh, MF; Turrigiano, GG (2006). 「恒常性可塑性の発現遺伝子座の時間的制御」Journal of Neurophysiology . 96 (4): 2127–33 . doi :10.1152/jn.00107.2006. PMID  16760351.
  9. ^ Turrigiano, GG; Leslie, KR; Desai, NS; Rutherford, LC; Nelson, SB (1998). 「大脳新皮質ニューロンにおける量子振幅の活動依存的スケーリング」Nature . 391 (6670): 892–6 . Bibcode :1998Natur.391..892T. doi :10.1038/36103. PMID  9495341. S2CID  4328177.
  10. ^ Turrigiano, GG (1999). 「神経ネットワークにおける恒常性可塑性：物事が変われば変わるほど、同じままである」. Trends in Neurosciences . 22 (5): 221–7 . doi :10.1016/s0166-2236(98)01341-1. PMID  10322495. S2CID  13958949.
  11. ^ Wagenaar, DA; Pine, J; Potter, SM (2006). 「多重電極アレイを用いた分離皮質培養における可塑性の探索」Journal of Negative Results in BioMedicine . 5 : 16. doi : 10.1186/1477-5751-5-16 . PMC 1800351 . PMID  17067395. 
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