オセルタミビルの全合成
オセルタミビル

オセルタミビルの全合成は、ホフマン・ラ・ロシュ社がタミフルという商品名で販売している抗インフルエンザ薬オセルタミビル[1]の全合成に関するものである。その商業生産は、中国産スターアニスから採取された生体分子シキミ酸と組み換え大腸菌[2] [3]から得られる。立体化学の制御が重要である。この分子には3つの立体中心があり、求められる異性体は8つの立体異性体のうちの1つに過ぎないからである。[要出典]

商業生産

現在の製造方法は、ギリアド・サイエンシズ社[4]が天然キナ酸またはシキミ酸を原料として開発した、初めてスケーラブルな合成法に基づいています。収率が低く、追加の脱水処理が必要となるため、キナ酸を原料とする合成法は廃止され、シキミ酸を原料とする合成法が採用されました。シキミ酸はホフマン・ラ・ロシュ社によってさらに改良されました。[5] [6] 現在の工業的合成法は以下のように要約されます。

カルプフ/トラサルディ合成

現在の製造方法には、潜在的に危険なアジドを用いる2つの反応段階が含まれています。ロシュ社が報告したアジドフリーのタミフル合成法は、以下の図にまとめられています。[7]

タミフルの合成

合成は天然に存在する(−)-シキミ酸から始まる。3,4-ペンチリデンアセタールメシル酸塩は3段階で製造される：エタノールと塩化チオニルによるエステル化、p-トルエンスルホン酸と3-ペンタノンによるケタール化、トリエチルアミンとメタンスルホニルクロリドによるメシル化。ジクロロメタン中、修正ハンター条件下[8]でケタールを還元的に開環すると、分離できないメシル酸塩異性体混合物が得られる。対応するエポキシドは、塩基性条件下で重炭酸カリウムを用いて生成する。安価なルイス酸マグネシウム臭化物ジエチルエーテラート（通常はベンゼン：ジエチルエーテル中の1,2-ジブロモエタンにマグネシウム 削りくずを加えることで新鮮に製造される）を使用して、エポキシドをアリルアミンで開環し、対応する1,2-アミノアルコールを生成する。水と混和しない溶媒であるメチルtert-ブチルエーテルおよびアセトニトリルは、1M硫酸アンモニウム水溶液と撹拌する後処理手順を簡素化するために使用される。エタノールアミンによって促進されたパラジウム還元、続いて酸性後処理により、脱保護された1,2-アミノアルコールが得られた。アミノアルコールは、メチルtert-ブチルエーテル中での共沸水除去によるベンズアルデヒドの非選択的イミノ化で始まる興味深いカスケードシーケンスで、対応するアリルジアミンに直接変換された。メシル化、続いて固体副産物のトリエチルアミン塩酸塩を除去すると、別の当量のアリルアミンとのトランスイミノ化によってアジリジン化を受ける準備が整った中間体が得られる。遊離したメタンスルホン酸により、 アジリジンはきれいに開環してジアミンとなり、これは直ちに2回目のトランスイミノ化を受ける。次に酸性加水分解によりイミンを除去した。無水酢酸による選択的アシル化（緩衝条件下では、 p K aの大きな差により5-アミノ基がプロトン化される） （4.2 vs 7.9、アセチル化を防止）により、抽出操作により結晶状の目的のN-アセチル化生成物が得られる。最終的に、上記と同様の脱アリル化によりオセルタミビルの遊離塩基が得られ、これをリン酸で処理することにより目的のリン酸オセルタミビルに変換した。最終生成物は、（−）−シキミ酸から高純度（99.7％）で得られ、総収率は17～22％である。この合成法では爆発の危険性があるアジド試薬および中間体の使用を避けていることに注意する必要があるが、ロシュ社が実際に用いた合成法ではアジドが使用されている。ロシュ社は、フランとアクリル酸エチルを用いるディールス・アルダー法や、触媒水素化と酵素的非対称化を伴うイソフタル酸法など、キラルプール出発物質として（−）−シキミ酸を使用しないオセルタミビルの合成法も有している。[要出典]

コーリー合成

2006年、 EJ Coreyらの研究グループは、ブタジエンとアクリル酸からシキミ酸を経由しない新規合成法を発表しました。[9]発明者は、以下に説明するこの手順について特許を取得しませんでした。

Corey 2006 オセルタミビル合成

ブタジエン 1 は、 CBS 触媒によって触媒されたアクリル酸と2,2,2-トリフルオロエタノール2のエステル化生成物と不斉 ディールス・アルダー反応を起こす。エステル3は、 4でアンモニアとの反応によりアミドに変換され、ラクタム5への次の段階は、トリメチルシリルトリフラートによって開始されるヨウ素によるヨードラクタム化である。アミド基は、6でBoc 無水物との反応によりBOC 保護基で取り付けられ、ヨウ素置換基は DBUによる脱離反応で除去され、アルケン7となる。臭素は、8でNBSによるアリル臭素化によって導入され、アミド基はエタノールおよび炭酸セシウムで分解され、臭化物が脱離してジエンエチルエステル9となる。新たに形成された二重結合は、臭化スズ(IV)触媒下、 N-ブロモアセトアミド10で官能基化され、立体化学を完全に制御する。次のステップでは、 11の臭素原子が強塩基KHMDSを用いてアミド基の窒素原子に置換され、アジリジン12が得られる。アジリジン12は、3-ペンタノール13との反応により開環され、エーテル14となる。最終段階では、リン酸でBOC基を除去し、リン酸オセルタミビル15が生成される。

柴崎合成

2006年には東京大学の柴崎正勝らの研究グループがシキミ酸を使わない合成法を発表した。[10] [11]

柴崎タミフル合成パートI
柴崎タミフル合成パートII

2007年に発表された改良法は、アジリジン1をトリメチルシリルアジド（TMSN 3）およびキラル触媒を用いてエナンチオ選択的に 非対称化し、アジド2を生成することから始まります。3では、アミド基をBoc無水物およびDMAPを用いてBOC基として保護し、ヨウ素および炭酸カリウムによるヨードラクタム化により不安定な中間体4が得られ、その後、DBUを用いてヨウ化水素を脱離させることで安定な環状カルバメート5が得られます。

アミド基は BOC 6として再保護され、アジド基はチオ酢酸および2,6-ルチジンによる還元アシル化によってアミド7に変換される。炭酸セシウムはカルバメート基をアルコール8に加水分解し、続いてデス・マーチンペルヨージナンでケトン9に酸化される。ジエチルホスホロシアニデート (DEPC) によるシアノリン酸化はケトン基をシアノリン酸10に変更し、分子内アリル転位による不安定な β-アリルリン酸11 (トルエン、密封管) への道を開き、これは塩化アンモニウムでアルコール12に加水分解される。このヒドロキシル基は誤った立体化学を持っているため、p-ニトロ安息香酸との光延反応で反転し、続いて p-ニトロ安息香酸が13に加水分解される。

第二の光延反応によりアジリジン 14が生成し、これを三フッ化ホウ素触媒を用いて3-ペンタノールと開環反応させエーテル15を得る。最終段階では、BOC基（HCl）を除去し、目的物16にリン酸を加える。

福山合成

2007年に発表されたアプローチ[12]は、Coreyのアプローチと同様に、ピリジンとアクロレインを出発物質とする不斉ディールス・アルダー反応から始まります。

福山式タミフル合成法（パートI）
福山式タミフル合成第2部

ピリジン（1）は、クロロギ酸ベンジルの存在下で水素化ホウ素ナトリウムで還元され、 Cbz保護されたジヒドロピリジン2となる。アクロレイン3との不斉ディールス・アルダー反応をマクミラン触媒を用いて行い、エンド異性体のアルデヒド4を得る。これを亜塩素酸ナトリウム、リン酸一カリウムおよび2-メチル-2-ブテンでカルボン酸5に酸化する。臭素の添加によりハロラクトン化生成物6が得られ、 7でCbz 保護基を BOC保護基に置換した後（ジ- tert -ブチルジカーボネートの存在下での水素化分解）、中間体8に触媒酸化ルテニウム（IV）および犠牲触媒過ヨウ素酸ナトリウム によってカルボニル基が導入される。アンモニアの添加によりエステル基が切断されてアミド9が形成され、そのアルコール基がメシル化されて化合物10となる。次のステップでは、ヨードベンゼンジアセテートを加え、中間体のイソシアネートをアリルアルコール11で捕捉した後、ホフマン転位でアミドをアリルカルバメート12に変換する。エタノール中のナトリウムエトキシドを加えると、3つの反応が同時に起こる。アミドが開裂して新しいエチルエステル基が形成される、メシル基が新しく形成されたBOC保護アミンによってアジリジン基に置換される、そして脱離反応により13のアルケン基が形成され、HBrが遊離する。最後の2つのステップでは、アジリジン環が3-ペンタノール14と三フッ化ホウ素によって開環され、 BOC基がアシル基に置き換えられたアミノエーテル15になる。そして、他のアミン保護基（Pd/C、Ph 3 P、および1,3-ジメチルバルビツール酸 エタノール中でリン酸を添加するとオセルタミビル16が得られる。

トロスト合成

トロストオセルタミビル合成

2008年にスタンフォード大学のバリー・M・トロストらの研究グループは、これまでで最も短い合成経路を発表しました。[13]

林合成

2009年、林らは(-)-オセルタミビル（ 1 ）を効率的かつ低コストで合成することに成功した。彼らの目標は、大規模生産に適した手順を設計することだった。コスト、収率、合成ステップ数を考慮し、3つのワンポット操作で（ 1 ）のエナンチオ選択的 全合成を達成した。 [14] [5]林らはワンポット操作を用いることで、複数の反応ステップを1つのポットで実行することができ、最終的に必要な精製ステップ数、廃棄物、そして時間の節約に成功した。

最初のワンポット操作では、林らはジフェニルプロリノールシリルエーテル（4）[6]を有機触媒として、アルコキシアルデヒド（ 2）およびニトロアルケン（3 ）とともに不斉マイケル反応を実施し、エナンチオ選択的マイケル付加物を得ることから始めた。このマイケル付加物にジエチルビニルホスフェート誘導体（ 5）を加えると、（ 5 ）から生成されたホスホネート基によりドミノマイケル反応とホーナー・ワズワース・エモンズ反応が起こり、エチルシクロヘキセンカルボキシレート誘導体と2つの望ましくない副生成物が得られる。望ましくない副生成物を目的のエチルシクロヘキセンカルボキシレート誘導体に変換するために、生成物と副生成物の混合物をエタノール中のCs 2 CO 3で処理した。これにより、一方の副生成物には逆マイケル反応が、もう一方の副生成物には逆アルドール反応とホーナー・ワズワース・エモンズ反応が引き起こされた。どちらの副生成物も目的の誘導体へと変換できた。最後に、 p-トルエンチオールをCs 2 CO 3と反応させることで、カラムクロマトグラフィーで精製した後、目的異性体が優勢な状態で70%の収率で（6 ）を得た。 [14]

2番目のワンポット操作では、まずトリフルオロ酢酸を用いて( 6 )のtert-ブチルエステルを脱保護し、過剰の試薬は蒸発除去する。脱保護の結果生じたカルボン酸は、次に塩化オキサリルと触媒量のDMFによってアシルクロリドに変換される。最後に、2番目のワンポット操作の最後の反応としてアジ化ナトリウムを加えることで、精製を必要とせずにアシルアジド( 7 )が得られる。 [14]

最終的なワンポット操作は、室温でアシルアジド（7 ）のクルチウス転位によりイソシアネート官能基を生成することから始まる。次にイソシアネート誘導体は酢酸と反応して、（ 1 ）にある目的のアセチルアミノ部分を生成する。このドミノクルチウス転位およびアミド形成は熱なしで起こるため、起こり得る危険性を減らすのに非常に有益である。（7 ）のニトロ部分は、Zn / HClで（ 1 ）で見られる目的のアミンに還元される。ニトロ還元の条件が厳しいため、アンモニアを使用して反応を中和した。次に炭酸カリウムを加えて、チオールの逆マイケル反応により（ 1 ）を得た。次に（1）を酸/塩基抽出により精製した。（-）-オセルタミビルの全合成の全収率は57％である。[14] Hayashi et al.安価で無害な試薬の使用により、(-)-オセルタミビルに耐性のあるウイルスに対抗できる大量の新規誘導体を生産できる、効率的で高収率の合成経路が可能になりました。

参考文献

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