キニーネ全合成
Chemical agent and drug construction
キニーネ炭素原子の番号付けスキーム（左）と非対称中心（右）
キニーネ炭素原子の番号付けスキーム（左）と非対称中心（右）

天然に存在する抗マラリア薬であるキニーネの全合成は、150年をかけて開発されました。合成キニーネの開発は有機化学における画期的な出来事とされていますが、天然キニーネの代替品として工業的に生産された例はありません。このテーマには論争も巻き起こっています。 2001年にギルバート・ストークはキニーネの立体選択的全合成を初めて発表しましたが、同時に、1944年にロバート・バーンズ・ウッドワードとウィリアム・ドーリングが主張した、最後の合成中間体であるキノトキシンをキニーネに変換する最終段階は、ウッドワードとドーリングが実験を試みていたならば成功しなかっただろうという主張に疑問を投げかけました。2001年にChemical & Engineering Newsに掲載された論説はストークの主張を支持しましたが、2007年にロバート・ウィリアムズらがウッドワードの提案したキノトキシンからキニーネへの変換を再現することに成功したことで、この論争は最終的に終結しました。[1]

化学構造

キニーネ分子の芳香族部分はメトキシ置換基を有するキノリンです。アミン部分はキヌクリジン骨格を持ち、2つの部分の間のメチレン架橋はヒドロキシル基を有しています。3位の置換基はビニル基です。この分子は5つの不斉中心（N1とC4が単一の不斉ユニットを構成）を持つ光学活性な化合物であり、16種類の立体異性体のうちの1つであるため、合成が困難になる可能性があります。

キニーネ全合成のタイムライン

パスツールによるキニーネの分解
  • 1856年：ウィリアム・ヘンリー・パーキン卿は、化学式C 10 H 13 Nの化合物2当量に酸素3当量を加えると、キニーネの化学式であるC 20 H 24 N 2 O 2 1当量と水1当量が得られるという誤った考えに基づき、N-アリルトルイジンの酸化によるキニーネ合成を試みた。[3]彼は他のトルイジンとの酸化反応を通じ、モーベイン発見への道を歩み始めた。モーベインが商業的に重要視されたことで、後に化学産業の誕生につながった。
ウィリアム・パーキンによるキニーネの試み
  • 1907年：ポール・ラーベによって正しい原子の連結性が確立された。[4]
  • 1918年：パウル・ラーベとカール・キンドラーはキノトキシンからキニーネを合成し[5] 、パスツールの化学を逆転させた。この論文における実験の詳細の欠如は、ほぼ1世紀後のストーク・ウッドワード論争において大きな問題となった。
ラーベとキンドラーによるキニーネ合成
この一連の反応の第一段階は、キノトキシンに次亜臭素酸ナトリウムを付加し、構造式2で表されるN-臭素中間体を得る反応である。第二段階は、エタノール中におけるナトリウムエトキシドによる有機酸化反応である。塩基性条件のため、初期生成物であるキニノンは共通のエノール中間体を経てキニジノンと相互変換し、変旋光が観察される。第三段階では、ケトン基をアルミニウム粉末とエタノール中におけるナトリウムエトキシドで還元し、キニーネを同定することができる。キノトキシンは、ウッドワード/ドーリングの主張における最初の中継分子である。
ラーベ・キンドラー合成の最終ステップ: 還元
ホモメロキネン合成
キノトキシンの組み立てにおける重要なステップはクライゼン縮合である。
ホモメロキネンからキノトキシンへのプレログ変換におけるクライゼン縮合
  • 1944年：ロバート・バーンズ・ウッドワードとWE・ドーリングは、7-ヒドロキシイソキノリンを出発物質としてキニーネの合成を報告した[8]。彼らの1ページの論文のタイトルは「キニーネの全合成」であるが、奇妙なことに、これはキニーネの合成ではなく、前駆体であるホモメロキネン（ラセミ体）の合成であり、そしてプレローグが1年前に既に提供していた基礎研究に基づいて、キノトキシン（キラル分割後にエナンチオマー純粋）を合成したとされている。
ウッドワードとドーリングによるホモメロキネン合成
ウッドワードとドーリングは、ラーベが1918年にこの化合物が最終的にキニーネを生成することを既に証明していたものの、ラーベの研究を繰り返すつもりはなかったと主張している。このプロジェクトでは、27歳の助教授ウッドワードが理論家、26歳のポスドクであるドーリングが実験者を務めている。天然キニーネ資源の多くは敵国支配下のオランダ領東インドで埋蔵されていたため、合成キニーネは戦場でマラリアと闘うための有望な代替手段となり、二人は瞬く間に戦争の英雄となり、ニューヨーク・タイムズ、ニューズウィーク、ライフの各紙で大きく報道された。
  • 1944年: 当時22歳だったギルバート・ストークはウッドワードに手紙を書き、ラーベの作品を真似したかどうかを尋ねた。
  • 1945年：ウッドワードとドーリングが2番目の長いキニーネ論文を発表。[9] 2人の査読者のうち1人が原稿を却下（歴史的資料が多すぎる、実験の詳細が多すぎる、そして「adumbrated」や「apposite」などの単語を含む文体が貧弱）したが、それでも変更なく出版された。
  • 1974年：近藤と森はラセミ体のビニル性γ-ラクトンを合成した。これは2001年のストークのキニーネ合成の重要な出発物質である。[10]
トランス-2-ブテン-1,4-ジオールとオルト酢酸エチルからのキニーネラクトン合成
出発物質はトランス-2-ブテン-1,4-ジオールとオルト酢酸エチルであり、重要なステップはクライゼン転位である。
  • 1988年：石橋と谷口は、キラル分割によりラクトンをエナンチオ純粋な化合物に分解した：[11]
ラクトンの光学分割
この方法では、ラセミ体のラクトンはトリエチルアルミニウムの助けを借りて( S )-メチルベンジルアミンとアミノリシス反応を起こし、カラムクロマトグラフィーで分離可能なジアステレオマーのアミド対を生成します。S-エナンチオマーは、水酸化カリウムとエチレングリコールによる加水分解と、それに続く共沸閉環という2段階を経てS-ラクトンに戻ります。
  • 2001年：ギルバート・ストークが立体選択的キニーネ合成法を発表。[12]彼はウッドワード/ドーリングの主張の妥当性に疑問を呈し、「ラーベの主張を『確立された』とみなす根拠は不明瞭である」と述べた。M・ジェイコブズもThe Chemical & Engineering News誌に寄稿し、同様に批判的な見解を示している。[13]
キニーネストーク合成の概要
  • 2007年：研究者ジェフリー・I・シーマンは30ページにわたる総説[14]において、ウッドワード・ドーリング・ラーベ・キンドラーによるキニーネの全合成は有効な成果であると結論付けている。シーマンは、ポール・ラーベが非常に経験豊富なアルカロイド化学者であり、彼が作成したキニーネ反応生成物を本物のサンプルと比較する十分な機会があったこと、そして1918年に報告された化学反応がラーベによって再現されたこと、ただしキノトキシンそのものは含まれていなかったものの、それでも密接に関連する誘導体が含まれたことを指摘している。
  • 2008年：スミスとウィリアムズはラーベのd-キノトキシンからキニーネへの経路を再検討し、確認した。[15]
2008年 ラーベキニーネ再考

コウノトリキニーネ全合成

ストークのキニーネ合成は、キラルな( S )-4-ビニルブチロラクトン1から始まります。この化合物はキラル分割によって得られ、実際には、その後の工程ですべての立体中心がキラル誘導によって配置されます。つまり、この一連の反応には不斉段階は 含まれません。

コウノトリキニーネ合成 コウノトリキニーネ合成II
コウノトリキニーネ合成 C8と窒素の導入

ラクトンはジエチルアミンで開環してアミド 2となり、そのヒドロキシル基はtert-ブチルジメチルシリルエーテル（TBS）として保護される（ 3 ）。C5およびC6原子はtert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）保護ヨードエタノールとして付加され、酸性C4はリチウムジイソプロピルアミド（LDA）と-78℃で求核置換反応を起こし、正しい立体化学を有する4となる。シリル保護基をp-トルエンスルホン酸で除去してアルコール4bとし、共沸蒸留で閉環すると、化合物はラクトン5に戻る（1の直接アルキル化は未公開の問題に遭遇した）。

次に、ラクトンをジイソブチルアルミニウムヒドリドで還元してラクトール 5bとし、遊離したアルデヒドをメトキシメチレントリフェニルホスフィン（C8原子を生成）とウィッティヒ反応させてエノールエーテル6とする。7のヒドロキシル基は光延反応でアジド基に置換され、ジフェニルホスホリルアジド7となる。その後、酸加水分解によりアジドアルデヒド8を得る。

コウノトリキニーネ合成 コウノトリキニーネ合成II
最初の環の閉鎖 2番目の環の閉鎖

6-メトキシ-4-メチルキノリン9のメチル基は十分に酸性であるため、そのアニオン（LDAとの反応による）は8のアルデヒド基に求核付加し、エピマーの混合物として10 を形成する。次の段階ではアルコールがSwern 酸化でケトン11に酸化されるため、これは立体制御には影響しない。トリフェニルホスフィンとのシュタウディンガー反応により、ケトンとアジドの間の環が閉じてテトラヒドロピリジン12となる。この化合物のイミン基は、正しい立体特異性で水素化ホウ素ナトリウムによってアミン13に還元される。シルイル保護基はフッ化水素で除去されてアルコール14となり、次にピリジン中のメシルクロリドとの反応によりメシル脱離基として活性化され、3 回目の閉環により15となる。最終段階では、キニーネとエピキニーネの比率を 14:1 にして、 水素化ナトリウム、ジメチルスルホキシド、酸素で酸化して C9 ヒドロキシル基を導入しました。

ウッドワード・ドーリング法によるキニーネ全合成

1944年のウッドワード・ドーリング合成は、7-ヒドロキシイソキノリン3から出発してキヌクリジン骨格を合成するものです。これは、安定な複素環式芳香族系から完全に飽和した二環式環へと進むため、やや直感に反する反応です。この化合物（1895年から既に知られていました）は、2段階で合成されます。

ウッドワード/ドーリングキニーネ合成 ウッドワード/ドーリングキニーネ合成
ウッドワード/ドーリングキニーネ合成パートI パートII

最初の反応段階は、3-ヒドロキシベンズアルデヒド1と（形式的には）アミノアセトアルデヒドのジアセタールとの縮合反応によるイミン2の生成であり、第二段階は濃硫酸中での環化反応である。次いで、イソキノリン3はホルムアルデヒドとピペリジンによる別の縮合反応でアルキル化され、生成物は4のナトリウム塩として単離される。

パートIII
ウッドワード/ドーリングキニーネ合成パートIII

メタノール中、ナトリウムメトキシドを用いて220 °C で 10 時間水素化すると、ピペリジン基が遊離し、炭素原子と窒素原子がすべて揃った状態で5のメチル基が残る。酢酸中、アダムス触媒を用いて2 回目の水素化が起こり、テトラヒドロイソキノリン6が得られる。アミノ基がメタノール中無水酢酸でアシル化されるまで、さらなる水素化は起こらないが、その時点で7 は再びラネーニッケルを用いてエタノール中、150 °C で高圧下で水素化され、デカヒドロイソキノリン8が得られる。次に、シスおよびトランス異性体の混合物が酢酸中クロム酸で酸化され、ケトン9が得られる。シス異性体のみが結晶化し、次の反応ステップで使用される。このステップでは、エタノール中、ナトリウムエトキシドを用いて亜硝酸アルキルまたは亜硝酸エチルで開環し、新たに形成されたカルボン酸エステル基とオキシム基を持つ10が得られる。オキシム基は酢酸中の白金で水素化されてアミン11となり、ヨードメタンでアルキル化されて第四級アンモニウム塩12が得られ、続いて酸化銀との反応でベタイン13が得られる。

次にキニーネのビニル基は、140 °Cの水酸化ナトリウムを用いたホフマン脱離によって構築されます。このプロセスは、エステルとアミド基の両方の加水分解を伴いますが、単離されるのは遊離アミンではなく、シアン酸カリウムとの反応による尿素14です。次の段階では、カルボン酸基をエタノールでエステル化し、尿素基をベンゾイル基に置き換えます。最終段階では、15とエチルキニナート16のクライゼン縮合を行い、酸性処理の後にラセミ体のキノトキシン17を生成します。目的のエナンチオマーは、酒石酸のキラルなジベンゾイルエステルを用いたキラル分割によって得られます。この化合物のキニーネへの変換は、タイムラインで説明したラーベ-キンドラーの化学に基づいています。

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参考文献

  1. ^ スミス、アーロン・C.; ウィリアムズ、ロバート・M. (2008年2月15日). 「ラーベ氏のご冥福をお祈りします：ラーベ・キンドラー法によるd-キノトキシンからキニーネへの変換の確認：ウッドワード・ドーリング法によるキニーネの正式な全合成の実験的検証」. Angewandte Chemie International Edition . 47 (9): 1736– 1740. doi :10.1002/anie.200705421. ISSN  1433-7851. PMC 3085927.  PMID 18236503  .
  2. ^ パスツール、L. Compt.引き裂く。1853、 37 、 110。
  3. ^ パーキン、WHJ化学協会、1896年、69、596
  4. ^ ラーベ、P.; アッカーマン、E.; シュナイダー、W. Ber. 1907 , 40, 3655
  5. ^ ラーベ、P.キンドラー、Ｋ．Ｃｈｅｍ．ベル。1918 , 51, 466
  6. ^ P.ラーブ、K.キンドラー、バー。ドイツ語。化学。ゲス。 B 1939、72、263–264。
  7. ^ プロステニク、M.;プレログ、V. HelV。チム。アクタ1943 年、26 年、1965 年。
  8. ^ キニーネの全合成RB WoodwardとWE Doering J. Am. Chem. Soc. ; 1944 ; 66(5) pp 849 - 849; doi :10.1021/ja01233a516
  9. ^ キニーネの全合成RB WoodwardとWE Doering J. Am. Chem. Soc.; 1945 ; 67(5) pp 860-874; doi :10.1021/ja01221a051
  10. ^ 2-アルケン-1,4-ジオールとオルトカルボン酸エステルの縮合によるγ-ラクトンの合成近藤清・森文夫 化学レターズ Vol.3 ( 1974 ), No.7 pp.741-742 doi :10.1246/cl.1974.741
  11. ^ アセタール系リグナン (+)-プリマロリンの合成と絶対配置石橋文人、谷口英治 日本化学会誌 Vol.61 ( 1988 ), No.12 pp.4361-4366 doi :10.1246/bcsj.61.4361
  12. ^ キニーネの初の立体選択的全合成Gilbert Stork、Deqiang Niu、A. Fujimoto、Emil R. Koft、James M. Balkovec、James R. Tata、およびGregory R. Dake J. Am. Chem. Soc. ; 2001 ; 123(14) pp 3239 - 3242; (Article) doi :10.1021/ja004325r.
  13. ^ M. Jacobs, Chemical & Engineering News 2001 , 79 (5月7日), 5.
  14. ^ レビュー：ウッドワード・ドーリング/ラーベ・キンドラー法によるキニーネ全合成：記録の明確化Jeffrey I. Seeman Angew. Chem. Int. Ed. 2007 , 46, 1378–1413 doi :10.1002/anie.200601551 PMID  17294412
  15. ^ ラーベ氏のご冥福をお祈りします：ラーベ・キンドラー法によるd-キノトキシンのキニーネへの変換の確認：ウッドワード・ドーリング法によるキニーネの正式な全合成の実験的確認アーロン・C・スミス、ロバート・M・ウィリアムズAngewandte Chemie International Edition 2008 , 47, 1736–1740 doi :10.1002/anie.200705421
  16. ^ C–H活性化により抗マラリア活性を強化したキニーネおよび類似体の簡潔な全合成が可能にDH O'Donovan et al Angewandte Chemie International Edition 2018 doi :10.1002/anie.201804551
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