タッカロノリド
化合物のクラス
タッカロノリドAの化学構造

タッカロノリドは、 Tacca chantrieriから単離された微小管安定剤の一種で、選択的な抗がん作用があることがわかっています。微小管安定剤の他の例としては、タキサンやエポチロンなどがあり、どちらもチューブリンに干渉してがん細胞の分裂を防ぎます。[1]パクリタキセルやドセタキセルなどのタキサンは、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、非小細胞肺がんに効果的に使用されてきたものの、内因性および獲得性の薬剤耐性により、その抗がん作用は制限されています。タキサンとは異なり、タッカロノリドはチューブリンに関係しない異なる作用機序で作用するようですが、最近単離されたタッカロノリド AF と AJ は、チューブリンとの相互作用活性を示しています。[2] [3]タッカロノリドの発見により、がん細胞、特にタキサンやエポチロンに耐性のあるがん細胞を治療する新たな可能性が開かれました。

発見

最初のタッカロノリドは、1963年に研究者たちがこの植物の「苦味成分」を研究していた際に、タッカ・レオントペタロイデスの塊茎から単離されました。 [4]タッカリンと名付けられたこの苦味のある淡黄色の粉末とその仮説的な特性は、24年後にタッカロノリドの構造解明の基盤を築くのに役立ちました。

タッカロノリドAとBの構造は、1987年に分子式C36H46O14の複雑な五環式 ステロイド様構造として解明され、タッカロノリドEは1991年に単離されました。 [5] [6]最新のタッカロノリドであるAC-AFとH2は、2011年に分光学的方法を使用して解明されました。[3]各タッカロノリドはC2-C3エポキシドを含み、タッカロノリドCを除くすべてはC23-C26ラクトン環を持っています。[7]

抗がん剤としてのタッカロノリドは、天然物から微小管破壊剤を同定するために設計されたメカニズムに基づくスクリーニングプログラムで発見されました。[1]タキソールのような微小管結合特性を持つ粗抽出物が同定された後、生物学的検定による精製によりタッカロノリドEとAが得られました。

効果

他の微小管安定化剤と同様に、タッカロノリドは異常な有糸分裂紡錘体の形成を誘導し、有糸分裂停止、Bcl-2の リン酸化、MAPKの活性化、核の崩壊、微小核の形成、アポトーシスの開始につながる。[1] [2]

メカニズムの作用

他の微小管安定化剤とは異なり、ほとんどのタッカロノリドはチューブリンのタキサン結合部位に結合しません。[8]正確な作用機序はまだ解明されていませんが、最近の研究ではタッカロノリドAFとAJがチューブリンと直接相互作用する可能性があることがわかりました。[3]

がん治療における役割

微小管標的薬は、1961年のビンブラスチンの臨床使用以来、50年以上にわたり抗がん剤として使用されてきました。[9]最近の研究では、タッカロノリドが多剤耐性機構を回避するための新しい効果的な抗がん剤として期待されています。タッカロノリドの潜在的な利点としては、1) 新規な構造、2) 新規な作用機序、3) 他の微小管安定剤よりも持続性（可逆性が低い）、4)間期細胞と有糸分裂細胞における有効濃度が非常に類似していることなどが挙げられます。[8]

試験管内

試験管内試験では、タッカロノリドはタキサンより大幅に効力が弱い。 [1] [10]しかし、タッカロノリド A、B、E、および N は、高ナノモル範囲で子宮頸がん、卵巣がん、乳がん、および肺がんの細胞株に対して細胞毒性効力を示した。 [1] [10]タッカロノリドはチューブリンに直接結合しないため、P 糖タンパク質 ( Pgp ) 多剤輸送体の過剰発現またはクラス III β-チューブリンの発現によるタキサン耐性の細胞株および腫瘍に有効性を示した。 [2] [10]また、パクリタキセル 結合部位の変異の発現またはABC 輸送体多剤耐性タンパク質 7 ( MRP7)の発現(エポチロンBに耐性を示す) を伴う細胞に対しても有効性を示した。 [1]最近の研究では、タッカロノリドAとγ線が相加的に作用して細胞死を引き起こすことが示された。 [11]

生体内

タッカロノリドAは、生体内でパクリタキセルよりも強力であることが示されているが、生体外および生体内での効力の差の性質はまだわかっていない。[10]タッカロノリドAおよびEは、マウスモデルにおいてPgp発現Mam17/ADR相乗細胞に対して強力であり、ドキソルビシンおよびパクリタキセルに非感受性の腫瘍に対して有効な抗腫瘍剤であることが示された。[10]

今後の方向性

現在、構造の複雑さから完全な化学合成は不可能である。しかし、タッカロノリドAJはタッカロノリドBのエポキシ化物として半合成されており、部分合成の可能性を示唆している。[3] T.chantrieriの根や根茎からのタッカロノリドの精製には時間と費用がかかる。[7]

タッカロノリドには、無毒性で生体利用性に優れた製剤が求められています。実施された生体内試験では、患者に対して中等度の毒性を示す溶液を用いた製剤が使用されました。[7]一つの可能​​性として、薬剤をキャリア分子に封入することが挙げられます。これは、パクリタキセルを含むいくつかの疎水性薬剤で既に成功しています。[7]

最後に、タッカロニドの作用機序を解明することは、薬剤開発とタッカロノリド様効果を生み出すことができる他の分子の特定を促進するために不可欠である。[7]

参考文献

  1. ^ abcdef Tinley, TL, Randall-Klubek, DA, Leal, RM, Jackson, EM, Cessac, JW, Quada, JC, Hemscheidt, TK, Mooberry, SL タッカロノリドEおよびA：微小管安定化活性を有する植物由来ステロイド。Cancer Res 63 (2003), 3211-3220。
  2. ^ abc Buey, RM, Barasoain, I., Jackson, E., Meyer, A., Giannakakou, P., Paterson, I., Mooberry, S., Andreu, JM, Diaz, JF 「化学的に多様な安定剤と微小管の相互作用：パクリタキセル結合部位の熱力学から細胞毒性を予測する」Chem. Biol. 12 (12) (2005), 1269-1279.
  3. ^ abcd Li, J., Risinger, AL, Peng, J., Chen, Z., Hu, L., Mooberry, SL 「強力なタッカロノリドAFおよびAJは重要な構造活性相関を明らかにし、これらの微小管安定剤の結合部位はチューブリンである」J. Am. Chem. Soc. , 2011, 133 (47), pp 19064–19067.
  4. ^ Scheuer、PJ、Swanholm、CE、Madamba、LA、Hudgins、WR Tacca leontopetaloides の構成成分。Lloydia、26 (3) (1963)、133–140 ページ。
  5. ^ Chen, ZL, Wang, BD, Chen, MQ Tacca plantaginea由来のステロイド系苦味成分. タッカロノリドAおよびBの構造. Tetrahedron Lett. , 28 (1987), 1673-1678.
  6. ^ Shen, J., Chen, Z., Gao, Y. Tacca plantaginea の五環式ステロイド成分：タッカロノリド E および F. Chinese J. Chem ., 9: 92–94, 1991.
  7. ^ abcde Risinger, AL, & Mooberry, SL タッカロノリド：臨床的可能性を秘めた新規微小管安定剤。Cancer Letters 291 (1) (2010), 14-19。
  8. ^ ab Risinger, AL, & Mooberry, SL 細胞研究によりタッカロノリドAとパクリタキセルの作用機序の違いが明らかにCell Cycle 10 (13) (2011), 2162-2171.
  9. ^ Xue, Q., Liu, X., Guo, D. がん治療のための微小管結合天然物. Planta Med 76 (11) (2010), 1037-1043.
  10. ^ abcde Risinger, AL, Jackson, EM, Polin, LA, Helms, GL, Leboeuf, DA, Joe, PA, Hopper-Borge, E., Luduena, RF, Kruh, GD, Mooberry, SL. タッカロノリド：臨床的に関連するタキサン耐性メカニズムを回避する微小管安定剤. Cancer Res 68 (2008), 8881-8888.
  11. ^ Risinger, AL, Natarajan, M., Thomas, CR, Mooberry, SL 「タッカロノリド、新規微小管安定剤、およびγ線照射は細胞生存率に相加的影響を及ぼす」Cancer Letters 307 (1) (2011), 104-111.
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