血栓の形成を誘発および/または促進する物質（または物質）の性質。 [1]
血栓形成性とは、血液と接触した物質が血栓（凝血塊）を形成する傾向を指します。これは、固定された血栓だけでなく、剥離して血流を介して移動する塞栓（塞栓）も指します。血栓形成性には、免疫経路や補体系の活性化などの事象も含まれます。血管の内皮細胞が正常な状態にある場合を除き、すべての物質は血栓形成性があると考えられています。[2]一部の医療用インプラントは、インプラントを通過 する血流速度が高いため、一見血栓形成性がないように見えますが、実際にはすべてがある程度の血栓形成性を持っています。これらの血栓形成作用を最小限に抑えるためのさまざまな表面処理が利用可能です。
このプロセスは、血液タンパク質が数秒以内に人工表面を覆い、形状を変化させることで始まります。この形状変化によって、体内の血液凝固と免疫系が活性化されます。血栓形成能の臨床検査は国際基準に準拠していますが、研究施設によって異なる方法を用いるため、研究結果の比較が困難であり、依然として課題が残っています。現在、医療機器が患者にどのように作用するかをより確実に予測できるように、標準化された標準物質と試験プロトコルを作成するための取り組みが進められています。
メカニズム
血液が人工表面に初めて触れると、血漿タンパク質が素早く表面を覆い、数秒以内にタンパク質コーティングを形成します。これらのタンパク質が表面上でどのような形状をとるかは、量よりも重要です。フィブリノーゲン、そして通常は不活性と考えられているアルブミンでさえも、展開することで通常は隠れている結合部位が露出し、そこに血小板が付着します。このような剪断応力や吸着によって引き起こされる形状変化が、血栓形成のきっかけとなります。[3]
タンパク質吸着は、体内の血液凝固や免疫防御システム（補体カスケード）を活性化させることもできる。負に帯電した物質、血液が濡れやすい物質、あるいは疎水性の高い物質は、接触活性化（異物表面によって引き起こされる凝固プロセス）を引き起こす。すなわち、第 XII 因子が表面に付着して形状を変え、酵素 α-FXIIa として活性化し、トロンビン生成とフィブリン沈着に収束する一連の反応を引き起こす。同時に、特に疎水性またはアミンに富むポリマー上では、補体成分C3が恒久的に付着して反応性フラグメントC3bに変化するときに、補体代替経路がしばしば作動する。ブラジキニン、凝固因子、走化性ペプチドの同時放出は、血液凝固と炎症反応を結び付ける。[3]
血小板は新たに露出した結合部位を認識し、接着して仮足を広げ、より多くの血小板を動員するADPやPセレクチンなどの可溶性アゴニストを放出します。膜上の露出したホスファチジルセリンはトロンビン生成を加速するため、安定したフィブリンに富む血栓が数分以内に成長する可能性があります。活性化血小板は白血球を捕捉するPセレクチンも提示し、白血球自身の顆粒内容物が凝固および炎症シグナルの両方を増幅します。蓄積が続くと医療機器または血管が閉塞する可能性があり、一方、破片が塞栓（移動する血栓）として剥がれて小血管に詰まると、脳卒中または肺梗塞のリスクがあります。このプロセス全体は、血液が人工表面と接触してから数分以内に発生する可能性があります。[3]
テストと基準
医療機器は患者に届く前に安全性が証明されなければならないため、標準化された試験が不可欠である。規制当局は、医療機器が血液とどれだけうまく反応するか（血液適合性）の一側面として血栓形成性を考えている。重要な文書はISO 10993-4: 医療機器の生物学的評価 – 血液との相互作用に関する試験の選択 であり、必須の臨床検査を凝固、血液学、免疫学、血小板、血栓症の 5 つのカテゴリーに分類している。欧州連合の医療機器規則（EU 2017/745）ではin vitroとin vivo の両方の検証を義務付けているが、研究者が独自の方法を選択できるようになっているため、血液の取り扱い、ドナーの選択、抗凝固、血流条件に関する標準的な操作手順はまだ受け入れられていない。その結果、各研究室は著しく異なる分析前手順や試験設定を採用しており、研究間の結果を比較することが困難になっている。しかしながら、この基準では、トロンビンとフィブリンの生成を測定するために、トロンビン-アンチトロンビン複合体（TAT、血栓形成マーカー）、プロトロンビンフラグメント1+2、フィブリノペプチドAなどの特定の生化学的指標を推奨しています。[3]
実用試験は通常、低せん断または低移動試験から開始されます。この試験では、光学顕微鏡または電子顕微鏡を用いて、血小板の接着、伸展、および材料表面における微小血栓形成を測定します。これらの簡便なスクリーニングは、血流力によって引き起こされる問題を回避し、表面に形成される初期のタンパク質層に敏感です。フローサイトメトリーまたはELISAを用いて、循環血小板（非接着性）とその活性化マーカー（P-セレクチン、血小板第4因子、 β-トロンボグロブリンなど）を並行して定量することで、表面が血小板をしっかりと接着することなく活性化する場合の補完的な情報が得られます。臨床フローを模倣するために、ダイナミックループまたは血液サンプルを回転させる特殊な装置を用いて、新鮮な全血を試験クーポン上で循環させ、生理的せん断下での血小板消費、トロンビンサージ、およびフィブリン沈着を経時的に測定します。これらのプラットフォームはISOの5つのカテゴリーすべてを満たしていますが、献血者間の差異やプロトコルの微妙な変更によって出力は依然として変動します。[3]
再現性向上に向けた取り組みは、現在、標準物質と多施設検証に重点を置いています。最近のラウンドロビン試験（複数の検査室で同一のサンプルを試験する試験）では、血小板活性化と接着を統一された方法を用いて測定した場合、検査室間でポリマー表面を一貫して分類できることが示されました。全血を用いた同様の多施設共同試験が計画されており、このアプローチをISO 10993-4のすべてのカテゴリーに拡張する予定です。コンセンサス規格により、血栓形成性データをデバイス間で比較し、生体内性能の信頼できる代替指標として利用することが可能になります。[3]
参照
参考文献
- ^ Vert, Michel; Doi, Yoshiharu; Hellwich, Karl-Heinz; Hess, Michael; Hodge, Philip; Kubisa, Przemyslaw; Rinaudo, Marguerite; Schué, François (2012). 「生体関連ポリマーとその応用に関する用語（IUPAC勧告2012）」(PDF) . Pure and Applied Chemistry . 84 (2): 377– 410. doi :10.1351/PAC-REC-10-12-04.
- ^ López, José A.; Chen, Junmei (2009). 「静脈血栓症の病態生理学」.血栓症研究. 123 : S30 – S34 . doi :10.1016/S0049-3848(09)70140-9.
- ^ abcdef ブローネ、ステフェン;ラトゥール、ロバート A.ラインターラー、マルクス。ランドメッサー、ウルフ。レンドレイン、アンドレアス。ユング、フリードリヒ (2019)。 「生体材料のインビトロ血栓形成性試験」。先進的なヘルスケア材料。8 (21): 1–17 .土井: 10.1002/adhm.201900527。
さらに読む
- Paul, R; Marseille, O; Hintze, E; Huber, L; Schima, H; Reul, H; Rau, G (1998). 「人工臓器のin vitro血栓形成試験」.国際人工臓器ジャーナル. 21 (9): 548–52 . doi :10.1177/039139889802100910. PMID 9828061.
- Kenny, DA; Berger, K; Walker, MW; Robel, SB; Boguslavsky, L; Ray, LI; Lischko, MM; Sauvage, LR (1980). 「フィブリンおよびPTFE流動表面の血栓形成能に関する実験的比較」Annals of Surgery . 191 (3): 355–61 . doi :10.1097/00000658-198003000-00016. PMC 1344708. PMID 6444800 .
